Un disastrato e disoccupato Ben Stiller(Larry Daley), perennemente in bolletta e alla ricerca di un modo per non deludere ancora il figlioletto, si ritrova a fare il guardiano notturno in un museo... Tutto normale, se non fosse che nel museo tutto prende vita, dagli animali agli scheletri, dalle statue a grandezza naturale a quelle in miniatura... alcune creature sono socievoli, altre meno, quasi tutte danno luogo a una serie di gag esilaranti, dai primitivi che cercano di accendere un fuoco a un Attila mammonte, dallo scheletro di tirannosauro "da riporto" alle battaglie tra i "nanetti" antichi romani e pionieri del west... In tutto questo allegro caos Larry cerca invano di tenere sotto controllo la situazione, aiutato nientemeno che dal Presidente degli Stati Uniti Roosvelt (Robin Williams). Le cose cambiano quando gli ex custodi del museo rubano l'antica piastra egizia che causa tutte queste stranezze: a questo punto tutte le strambe creature, guidate da Larry, Roosvelt e dal faraone Ahkmenrah (che parla con l'accento inglese perchè la sua mummia è stata per anni a Londra...) riusciranno a superare le loro divergenze e faranno l'impossibile per recuperarla... e in tutto questo Larry dimostrerà, a se stesso e al figlio, di essere un uomo coraggioso e capace... Commedia brillante, piena di buoni sentimenti, con un ritmo che non permette allo spettatore di annoiarsi; il cast è notevole, gli effetti speciali ottimi, e il divertimento è assicurato.