Stan cerca di convincere Steve ad frequentare un camp estivo, ma l'unico che riesce a trovare alla fine sarà un campo rifugiati in Africa. Intanto Roger e Francine cominciano un gioco di ruolo che però non riesce ad arrivare alla conclusione.

Steve ha una nuova ragazza, Debbie, un po' sovrappeso. Stan, vedendola, diventa ossessionato dal suo peso al punto da diventare anoressico. Mentre Roger cercherà di far lasciare Steve e Debbie, le condizioni di Stan diventano preoccupanti e Steve dovrà fare una scelta difficile per salvargli la vita.

Stan è preoccupato perché crede di aver perso la sua abilità nelle trattative quando un venditore di un concessionario riesce a ottenere le condizioni più vantaggiose. Intanto Roger e Steve creano un drive-in in modo da poter attirare le ragazze più popolari della scuola.

Il sogno di Stan è quello di poter parlare alla convention nazionale dei Repubblicani, ma scopre che l'unico modo per farlo è quello di prendere le parti dei gay repubblicani. Nonostante la sua omofobia e nonostante i pareri contrari di chi lo circonda, Stan decide di parlare in favore dei gay.

Francine è stufa del rapporto di coppia con Stan che è sempre piatto e cerca qualcosa di eccitante. Stan allora decide di entrare nel mondo del corse clandestine. Hayley invece decide di lasciare il suo ragazzo, Jeff, che per consolarsi entra nel mondo dei giochi online con Steve.

La relazione tra Steve e Debbie va avanti e Francine sente che la casa è sempre più vuota e cerca di convincere Stan ad avere un altro bambino. Intanto Roger cerca di entrare al college con Hayley per vivere la vita degli universitari.

Siamo nel 2045 e Klaus, ritornato nel suo corpo da umano, racconta una storia accaduta molto tempo prima, quando Francine scoprì la passione per il pattinaggio di Stan, per la quale però il suo senso della competizione prevale ad ogni costo.

Quando Roger riesce finalmente a far capire a Steve quanto sia stupido Stan, i due decidono di scappare a New York per tentare la via del successo. La famiglia non se ne preoccupa perché è convinta che i due siano solo nascosti nella casa sull'albero che però viene distrutta...

Lo spirito natalizio di Stan è ai minimi storici, ma l'agente CIA riceve la visita del fantasma del passato. Questo gli mostra qual è il vero significato del Natale, tuttavia Stan pensa che si possa salvare il Natale solo cambiando l'andamento della storia della guerra nel Vietnam e uccidendo Jane Fonda.

Stan vince un concorso e il premio in palio è una cena con il Presidente Bush. Arrivato a casa Smith però, non tutti sono entusiasti di accoglierlo: Hayley infatti cerca di stuzzicare il presidente sull'Iraq. Roger e Steve dicono di sapere dove si nasconde Bin Laden.

Stan decide di darsi all'imprenditoria e decide di aprire una fabbrica di orsi di pelouche. Scopre però che per guadagnare bisogna faticare tanto e presto decide di ricorrere a manodopera messicana illegale. Ovviamente Stan incontra l'opposizione della figlia Hayley, contraria allo sfruttamento.

Il rapporto di amicizia tra Roger e Steve entra in crisi e l'alieno è in cerca di un nuovo amico. Ne trova uno, che però presto inizia ad abusare di Roger. Allora Hayley e Steve cercano di trovare il modo per riavere indietro Roger.

Mentre Steve sta facendo una ricerca su George Washington Carver in occasione del mese dedicato alla storia dei neri, scopre che è in atto una cospirazione sin dai tempi della guerra civile. Quando il direttore di un museo cerca di contattarlo per raccontargli la verità, questo viene misteriosamente ucciso...

A causa di un fraintendimento alla CIA, Stan crede sia giunta la fine del mondo. Tuttavia, anche quando si rende conto dell'errore, continua a far credere alla sua famiglia che sono le uniche persone rimaste, in modo che possano rispettarlo. Intanto Roger si sposa per potersi comprare un nuovo frullatore.

Stan organizza un appuntamento tra il suo capo, Bullock, e un'amica di Francine. Per metterli a loro agio e far sì che la serata vada bene, Stan cerca di farli ubriacare, solo che la situazione prende una brutta piega quando Bullock uccide accidentalmente la donna.

La vita di coppia tra Stan e Francine non va tanto bene, soprattutto dopo che Stan scopre il "giardino del sesso" di Francine. Allora questa propone a Stan il divorzio, così che lui possa di nuovo vivere la vita dello scapolo.

Stan porta a casa una nuova attrezzatura della CIA per le intercettazioni e, ascoltando i dialoghi dei vicini, scopre che non tutti hanno una buona opinione di lui, anzi. Per questo motivo progetta una vendetta nei confronti dei vicini...

Stan racconta di quando, per far diventare un uomo suo figlio Steve, è stato indagato per la macellazione illegale di bovini. Intanto Roger scatena una lite tra Hayley e Francine perché da più attenzioni ad una rispetto all'altra.