Sidney cerca di rimettere insieme i pezzi che compongono gli ultimi due anni di vita che si è persa, scoprendo che cosa è successo ai suoi familiari e ai suoi amici. In particolare, apprende del matrimonio di Vaughn e del destino di Jack e Sloane. Intanto alla CIA viene assegnata ad un caso che potrebbe aiutarla a recuperare la memoria.

Le ricerche di Sidney sul suo passato la portano in carcere ad incontrare Sark, che però diventa presto il riscatto per una coppia di scienziati della CIA rapiti. Jack intanto contatta l'ex moglie per avere informazioni sulla nuova attività di Sloane, mentre Vaughn compie una decisione sul suo futuro.

Sidney e Vaughn tornano a lavorare insieme quando vengono inviati in missione per fermare Sark, che ha intenzione di distruggere il sistema di comunicazione satellitare del Paese. Nel frattempo Jack deve riuscire a impedire a Marshall di scoprire il responsabile di un assassinio. Infine Sidney accompagna Vaughn e Lauren ad un incontro con Sloane.

Sidney riesce finalmente a trovare un collegamento con il suo passato: si tratta di Simon Walker, leader di un'organizzazione che è alla ricerca di armi biologiche potenzialmente mortali. Vaughn deve fare i conti con i sentimenti di gelosia che prova e con la pressione che il suo lavoro ha messo sul suo matrimonio. Jack, per proteggere sua figlia, rivela un segreto che la riguarda a Dixon.

Lauren affronta Sidney dopo aver saputo quale è stato il suo ruolo quando Vaughn è stato pugnalato. La copertura di Jack intanto viene messa in pericolo dal suo incontro con Simon che aveva organizzato per saperne di più sui due anni persi da Sidney.

Sidney si trova in difficoltà quando si trova faccia a faccia con Allison, il duplicato di Francie, che si pensava fosse morta e che invece riveste un ruolo importante nell'Alleanza. Intanto le indagini di Lauren per scoprire l'assassino di Lazarey la portano a scoprire una connessione con Sidney.

Jack cerca di trovare il modo affinché l'NSC non scopra la verità sull'assassinio da parte di Sidney di un diplomatico russo; il suo piano però mette pressione sul matrimonio di Vaughn, visto che Lauren si sta avvicinando sempre più alla verità. Sidney nel frattempo è inviata in missione con Sloane.

Quando Sidney viene presa dall'NSC, Jack e Vaughn hanno una sola possibilità: allearsi con Sloane per cercare di salvarla. I tre fanno una corsa contro il tempo prima che venga sottoposta a un delicato intervento per farle tornare la memoria. Intanto Lauren deve fronteggiare una scelta impossibile.

Dopo aver fatto una sorprendente scoperta nel deserto, Sidney decide di sottoporsi a una terapia sperimentale con lo scopo di far riaffiorare i suoi ricordi. Sotto lo sguardo di Jack e Vaughn, la terapia si dimostra più difficile del previsto. Nel frattempo Lauren cerca di trovare un alibi credibile per giustificare la sua fuga dall'NSC.

L'identità del misterioso St. Aidan costringe Sidney a far uscire Will dal programma di protezione testimoni, ma la missione li porta dritti a scontrarsi con Allison, la donna che ha rovinato le loro vite. Nel frattempo Lindsey fa arrestare Jack e Vaughn, considerati i responsabili della fuga di Sidney dall'NSC.

Quando il Dipartimento delle Ricerche Speciali sequestra il cubo di Rambaldi, Sidney capisce che ha perso un'altra occasione per scoprire qualcosa di più sul suo passato. Tuttavia, Kendall decide di fare uno strappo e farla accedere in gran segreto al manufatto, facendole scoprire che il suo destino è stato da sempre collegato a Rambaldi.

Jack contatta una donna misteriosa che ha dei contatti con Irina e che può aiutare Sidney e Vaughn a essere liberati dopo essere stati catturati da un gruppo militare nord-coreano. La donna però dice a Jack che non lo aiuterà fino a che egli non farà un favore per lei: assassinare Sloane.

Sidney e Vaughn vengono inviati in missione per recuperare l'Agenda di Doleac per poter guadagnare un vantaggio sulla Convenzione. Per farlo, i due con l'aiuto di Weiss devono convincere l'esperta di sistemi di sicurezza Toni Cummings ad aiutarli. Intanto Sark trova un alleato inaspettata.

Mentre cercano di recuperare un ordigno durante una missione, Sidney e Vaughn vengono attaccati da un gruppo sconosciuto di assalitori. Nel frattempo, l'alleanza tra Sark e Lauren si rafforza, mentre Sloane rivela un segreto alla dottoressa Barnett e Marshall si gode le gioie di essere padre per la prima volta.

Sidney e Vaughn devono convincere il fabbricatore di bombe Daniel Ryan che fanno parte della Convenzione per riuscire a scoprire dove nasconde uno dei suoi ordigni. Sidney però scopre che i suoi collegamenti con l'uomo potrebbero condurlo ad una missione suicida.

I figli di Dixon vengono rapiti dalla Convenzione e lui è obbligato a fare un passo indietro come Direttore e a chiedere l'aiuto di Sidney per riuscire a salvarli. Sloane intanto è stato incastrato come agente della Convenzione, mentre il doppio gioco di Lauren è messo alla prova quando è costretta a lavorare con suo padre.

Sidney e Vaughn sono in missione per rintracciare Kazari Bomani per poter mettere le mani su un pezzo del complicato puzzle di Rambaldi. Nel frattempo, Jack rivela al senatore Reed i suoi sospetti sulla doppia vita di sua figlia, mentre Vaughn deve prendere una decisione sulle sorti del suo matrimonio.

Sidney e Jack cercano di far aprire gli occhi a Vaughn sulla possibilità che sia Lauren la talpa all'interno della CIA. Intanto Bomani e Sark riescono a impossessarsi del macchinario di Rambaldi e Sidney e Vaughn sono in missione per fermare il virus sprigionato dalla Convenzione. Infine, Jack apprende il segreto di Sloane, mentre Bomani comincia a dubitare delle capacità di Lauren.

Dopo aver scoperto che Lauren è alleata alla Convenzione, Vaughn deve far finta che le cose non siano cambiate per permettere alla CIA di tener traccia della sua attività. Tuttavia è ancor più scioccato quando scopre la verità sulla madre di Lauren. Intanto Jack si rifiuta di aiutare Sloane a essere sollevato dalle accuse, mentre un monaco rivela a Sidney l'identità del "passeggero".

Dopo aver scoperto l'identità del "passeggero", Sidney e Jack chiedono l'aiuto di Sloane per poter rintracciarlo. Intanto, dopo essere stato informato della verità su suo padre, Vaughn viene rapito e torturato da Lauren e Sark, anche loro in cerca del "passeggero".

Con l'aiuto di Katya Derevko e dell'esperta di sistemi di sicurezza detenuta dalla CIA Toni Cummings, Sidney e Vaughn cercano di trovare Sloane e Nadia. Allo stesso tempo, anche Lauren e Sark sono sulle loro tracce. Vaughn però è sempre più tormentato dal desiderio di trovare Lauren per vendicarsi.