Dean è ormai diventato un Cavaliere dell'Inferno. Sam passa intere settimane a cercarlo, arrivando anche a torturare dei demoni, ma senza risultati. Dean e Crowley sono diventati una specie di squadra, mentre Castiel è sempre più debole perché senza la sua Grazia.

Crowley si accorge che Dean sta diventando sempre più aggressivo. Dean gli dice che è l'effetto collaterale dell'essere un demone, ma Crowley sa che c'è qualcosa di più. Nel frattempo, Sam viene catturato da un uomo che incolpa Dean per la morte di suo padre.

Sam continua nei suoi sforzi per salvare Dean. Nel frattempo, Crowley capisce che le buffonate di Dean stanno iniziando a causare problemi all'Inferno, così cerca un improbabile alleato per risolvere la situazione: Castiel.

Una recente serie di attacchi di lupi mannari porta a un colpevole sorprendente, Kate, il lupo mannaro che Sam e Dean un tempo avevano lasciato in vita.

Quando Sam e Dean indagano sulla scomparsa di un insegnante, scoprono che la scuola sta organizzando un musical basato sulla loro vita di cacciatori di demoni.

Dean è sorpreso quando controlla il cellulare di Bobby e vede un messaggio che dice che Bobby o il suo parente più prossimo è stato nominato come beneficiario di un'ereditiera. Sperando che significhi soldi in più, Dean ne parla con Sam.

Quando Sam e Dean si imbattono in un demone di Crowley, ma prima di riuscire ad abbatterlo, Rowena interviene e prende in mano la situazione. Rendendosi conto che Rowena sta cercando di reclutare nuovi seguaci nell'arte della stregoneria, Sam e Dean elaborano un piano per fermarla.

Jody Mills partecipa a malincuore a un ritiro per sceriffi obbligatorio, e viene messa in coppia con Donna, uno sceriffo che vorrebbe conoscerla meglio. Proprio quando pensa che le cose non possano mettersi peggio, viene ritrovato un cadavere. Tutti pensano a un attacco di un animale, ma lei decide di chiamare i fratelli Winchester.

Castle trova la figlia di Jimmy Claire. La ragazza però fugge, e Castle chiama Sam e Dean per aiutarlo a trovarla prima che si metta nei guai. Nel frattempo, Crowley affronta la sua sfida più grande.

Dopo il massacro a un ranch, Dean, Sam e Castiel raddoppiano gli sforzi per trovare una cura per il Marchio di Caino. Disperato, Castiel si presenta con un'idea che Sam ritiene "la peggiore idea che abbia mai sentito". Nel frattempo, Rowena continua a tramare contro Crowley.

Sam sta cercando in rete informazioni sulle attività paranormali sospette e si imbatte in un video di Charlie mentre colpisce un procuratore distrettuale. Dean sospetta che sia tornata da Oz e si stia facendo giustizia da sola, credendo che il procuratore distrettuale sia un demone.

Cercando di tirar fuori Dean dal bunker, Sam scopre un caso per lui e Dean su cui indagare. Alcune persone stanno scomparendo nel nulla, con solo i vestiti lasciati alle spalle. Sam e Dean sospettano di fate o angeli, ma la verità si rivela essere molto più scioccante.

Un fantasma uccide delle persone attraverso vari dispositivi elettronici. Sam e Dean scoprono che questo fantasma è in cerca di vendetta nei confronti di un gruppo di studenti universitari, ma quello che non riescono a capire è come riesce a ucciderli. I fratelli devono fermarlo prima che sia troppo tardi.

Dean, Sam e Castiel affrontano il ritorno di Caino. Crowley e Rowena si avvicinano sempre più, ma quando Crowley elabora dei piani con sua madre per aiutare i Winchester, Rowena non gli permette di farlo.

Nonostante l'ordine di Dean di dimenticare la ricerca di una cura per il Marchio di Caino, Sam continua nella ricerca. Dean sospetta che Sam stia nascondendo qualcosa, ma decide di concentrarsi su un nuovo caso di omicidio, durante il quale i due si imbattono in Cole. I tre si alleano e scoprono un verme Khan che sta infettando gli uomini trasformandoli in assassini.

Sam e Dean indagano su una serie di suicidi commessi da persone con poco in comune tra loro rispetto all'identico metodo di assassinio. Tutte le vittime erano membri di una chiesa cattolica e avevano recentemente dato la confessione, il che porta i fratelli a sospettare che il sacerdote sia in qualche modo coinvolto.

Sam e Castiel continuano le ricerche sul Marchio Di Caino. Nel frattempo, Dean e Rowena si incontrano.

Charlie chiama Sam e Dean per informarli che ha trovato il Libro dei Morti, che potrebbe contribuire a rimuovere il marchio di Caino. La ragazza viene ferita da un uomo di nome Jacob Styne, che sostiene che il libro appartiene alla sua famiglia e che non si darà pace fino a quando non lo riotterrà, quindi i Winchester corrono da lei.

Sam scopre che Magnus aveva costruito una scatola magica, e Sam si propone di trovarla nella speranza di curare Dean dal marchio di Caino. Tuttavia, ciò per cui non è preparato è il sistema di allarme mortale sulla scatola. Quando Sam la apre, mette in pericolo la sua vita e quella di Dean.

Quando Claire Novak scopre dove si trova sua madre Amelia, scomparsa da anni, Castiel chiede a Sam e Dean di aiutarla. Castiel si sente in colpa per quello che ha fatto alla famiglia Novak e vuole fare ammenda per ricongiungere Claire e sua madre.

Dean e Sam indagano su un omicidio bizzarro e ben presto si rendono conto che il killer ha lo stesso tatuaggio di quelli della famiglia Styne. Eldon Styne attacca Dean e ne segue una lotta brutale. Nel frattempo, Castiel funge da arbitro quando Charlie e Rowena sono costrette a lavorare insieme sul Libro dei Dannati.

Quando si tratta di Stynes, Dean decide di prendere in mano la situazione. Nel frattempo, Sam cerca di venire a patti con la sua decisione.