Sette demoni, ciascuno rappresentate di uno dei setti peccati capitali, vengono liberati nel mondo e i due fratelli Winchester cercano di combatterli. Per farlo, chiedono aiuto ad una coppia sposata di cacciatori.

Sam e Dean cercano di rintracciare dei criminali che perseguitano delle madri coi loro figli. Uno dei ragazzi che cercano di proteggere ha una strana somiglianza con Dean, che si sente per questo a disagio durante le indagini.

Sam e Dean entrano in possesso di un piedi di coniglio che porta loro fortuna, fino a che qualcuno glielo ruba e, di conseguenza, la sfortuna si abbatte soprattutto su Sam. Egli viene persino rapito dopo aver perso l'amuleto.

I fratelli Winchester si recano in un piccolo villaggio dove i cittadini si sono dati all'alcol e al gioco d'azzardo. Nel frattempo, Bobby può contare su un alleato inaspettato nel suo tentativo di ricostruire il Colt.

Una giovane ragazza è intrappolata in un coma causatole dalla sua malvagia matrigna. Durante il coma, riesce a causare una serie di omicidi che si basano sulle favole che le racconta il padre. Nel frattempo, Sam cerca di tirare fuori Dean dall'accordo che ha fatto.

Bela torna ad incrociare il destino di Sam e Dean quando essi stanno investigando su una serie di morti per annegamento, avvenute però laddove non esiste acqua nei dintorni. I due scoprono che tutte le vittime, prima di morire, hanno visto una nave fantasma.

I due fratelli riescono a catturare una vampira di nome Lucy, che però non ha la minima idea di come sia diventata così. Le indagini conducono a un vampiro che si chiama Dixon. Nel frattempo i fratelli si devono guardare da Gordon che ritorna con un piano per la vendetta.

Sam e Dean cercano di catturare un "anti-Babbo Natale" che rapisce le sue vittime utilizzando il camino delle loro abitazioni. Dean intanto cerca di convincere suo fratello a festeggiare il Natale come hanno sempre fatto, ma Sam non riesce ad accettare il fatto che potrebbe trattarsi dell'ultimo Natale che trascorrono assieme.

Una serie di pratiche, apparentemente innocenti, di un gruppo di streghe che abitano nello stesso quartiere finiscono per uccidere una donna. Ruby si offre di dare una mano per il caso, ma anche lei ha i suoi segreti da nascondere.

Dean interroga uno studente del college dopo la morte del Dottor Greggs. Ma Bobby, Sam e Dean riescono a scoprire la verità sull'omicidio solamente quando vengono intrappolati in uno dei loro stessi incubi.

Dean è vittima di un tragico incidente mentre si sta occupando con Sam di un caso che riguarda la scomparsa di un uomo. Sam è devastato, ma è sorpreso quando l'indomani si accorge che sta rivivendo il giorno precedente.

L'agente dell'FBI Henricksen riesce finalmente a catturare i due fratelli Winchester. Lo fa però nel momento meno opportuno, visto che si trova nel mezzo del tentativo di alcuni demoni di eliminare Sam e Dean nella prigione della piccola cittadina.

Mentre stanno investigando sulla Morton Mansion, Sam e Dean si imbattono in alcune facce conosciute e, ben presto, si trovano loro malgrado protagonisti di un nuovo reality game intitolato "Ghostfacers". Il gioco si trasforma però in qualcosa di più serio.

Nella cittadina di Milan, nell'Ohio, si verificano una serie di strani casi durante i quali le vittime sono raggiunte da una telefonata di amanti morti e, subito dopo, sentono la necessità di suicidarsi. Quando i fratelli Winchester arrivano per investigare, anche Dean riceve una chiamata.

Sam e Dean scoprono un medico che, nel lontano 1816, era diventato ossessionato dal voler trovare il segreto per la vita eterna, togliendo alle persone i loro organi vitali. Nel frattempo, Bobby e Bela hanno modo di confrontarsi.