Quattro mesi dopo la sua morte, Dean si risveglia nella sua tomba. Riesce a raggiungere la superficie e si rifugia in una stazione di servizio che pochi minuti dopo esplode in seguito ad un rumore assordante. Non riuscendo a comunicare con suo fratello Sam, decide di recarsi da Bobby.

Bobby, Sam e Dean vengono attaccati da Lilith che scatena contro di loro tutti gli innocenti che nel corso degli anni hanno sofferto a causa dei fratelli Winchester. Tra le vecchie conoscenze i fratelli ritrovano l'agente FBI Hendrickson e Meg Masters.

Dean viene inviato da Castiel nel passato "per evitare che qualcosa di brutto accada". Il cacciatore si ritrova così nel 1973, a Lawrence (Kansas), dove incontra sua madre Mary e suo padre John che dovrà salvare dal Demone con gli Occhi Gialli.

Sam e Dean hanno una violenta discussione sul fatto che Sam continui ad usare i suoi poteri per esorcizzare i demoni. Nel frattempo vengono contattati da un altro cacciatore, Travis, che chiede il loro aiuto per fermare Jack Montgomery, un umano che sta per trasformarsi in un mostro che si nutre di carne umana.

Durante l'Oktoberfest, Sam e Dean devono affrontare un mutaforma che prende le sembianze dei personaggi classici dei film dell'orrore, come vampiri o lupi mannari, per uccidere le sue vittime. Riusciranno a fermarlo prima che compia altri omicidi? L'intero episodio è filmato in bianco e nero.

Sam e Dan investigano su alcuni misteriosi casi in cui le vittime sembrano essere letteralmente morte dalla paura. Ben presto si rendono conto che si tratta di una sorta di infezione demoniaca e Dean ne viene contagiato. La malattia lo porterà ad essere sempre più terrorizzato e paranoico.

Sam e Dean incontrano Castiel e un altro angelo di nome Uriel, i quali avvertono i fratelli che nella città in cui si trovano qualcuno sta cercando di riportare in vita il demone Samhain cercando così di rompere un altro sigillo. I Winchester hanno tempo fino alla mezzanotte di Halloween per impedire che questo accada.

Sam e Dean investigano nella piccola città di Concrete, Washington, dove sembra che tutti i desideri possano avverarsi. C'è chi vince alla lotteria, chi diventa invisibile e chi porta in vita il suo orsetto di peluche. I fratelli scoprono che gli incantesimi potrebbero essere collegati ad una misteriosa moneta.

Sam, Dean e Ruby, si mettono alla ricerca della giovane Anna, una donna che riesce a sentire le voci degli Angeli, quando Ruby sembra sparire all'improvviso portando con sé la ragazza. Dean dubita della lealtà della demone e Sam gli racconta che cosa ha fatto per lui quando si trovava all'inferno.

Anna ricorda il proprio passato e Sam e Dean capiscono finalmente perché Castiel e Uriel la vogliono morta. In ogni caso continuano a non essere d'accordo con le decisioni degli Angeli e cercano di salvare la ragazza. Nel frattempo, Alastair e i suoi demoni continuano ad avvicinarsi ai fratelli.

Sam e Dean investigano sull'apparizione del fantasma di una giovane donna in una casa abbandonata, ma le cose si fanno più complicate quando una famiglia decide di trasferirsi a vivere nell'abitazione. I fratelli cercano allora di dissuadere i nuovi inquilini a lasciare la casa.

Sam e Dean devono affrontare dei maghi, Charlie, Jay e Vernon, che praticano magia nera. I due fratelli iniziano le investigazioni dopo che molte persone vengono ritrovate morte in modi che ricordano le esibizioni dei maghi nei loro spettacoli.

Sam e Dean vanno ad investigare sotto copertura all'interno della scuola superiore che avevano frequentato da adolescenti. Il caso porta i due fratelli a ricordare i tempi passati, in cui Sam era sempre oggetto delle cattiverie dei bulli mentre Dean era il ragazzo più popolare della scuola.

Sam e Dean arrivano in una piccola cittadina dello Iowa, dove tre uomini hanno inspiegabilmente picchiato a morte le proprie mogli. I due fratelli capiscono allora che dietro a questo mistero c'è Siren, una creatura che può assumere diverse forme ed è in disperata ricerca d'amore. Questa riesce poi a mettere i fratelli uno contro l'altro.

Sam e Dean cercano aiuto da Pamela, che manda i due fratelli nel regno spirituale. Lì scoprono che Alastair vuole rompere il sigillo per portare il caos sulla Terra: i primi effetti si notano in un piccolo paese in cui la morte sembra essere sparita.

Qualcuno ha ucciso ben sette Angeli e Castiel vuole scoprire chi ha compiuto gli omicidi: insieme ad Uriel chiede allora aiuto ai fratelli Winchester per interrogare il prigioniero Alastair e scoprire l'identità dell'assassino.

I fratelli Winchester ora vivono vite "normali". Dean lavora in un'azienda, la Sandover Bridge & Iron Company, mentre Sam che lavora al supporto tecnico della stessa compagnia. I due sembrano anche non conoscersi, fino a quando i loro colleghi non iniziano a suicidarsi.

I fratelli Winchester si imbattono in una serie di fumetti chiamati Supernatural, che sembrano raccontare le loro vite nel dettaglio. I due decidono allora di incontrare l'autore di questi fumetti, Carver Edlund, che spiega di aver avuto delle visioni di Sam e Dean in azione e di averle trascritte nel fumetto.

Dean e Sam sono in viaggio quando incontrano un tizio di nome Adam Milligan. Successivamente scoprono che Adam è stato concepito quando la donna era innamorata di un cacciatore che si rivela essere John Winchester.

Dean fa un sogno in cui Castiel gli chiede di poterlo incontrare in privato. Sam e Dean sono però sorpresi quando l'ospite umano di Castiel riprende il controllo. Jimmy vuole la sua vita indietro ma Sam e Dean pensano che sia in pericolo.

Sam è bloccato nella "panic room" di Bobby per cercare di pulire il suo corpo dal sangue di demone. Tuttavia, Bobby vuole liberare Sam per riuscire a fermare l'Apocalisse, mentre Dean chiede aiuto a Castiel.