Lucifero arriva sulla Terra e cerca un corpo da utilizzare per manifestarsi. Nel frattempo i due fratelli se la devono vedere con il ritorno di Meg e con la minaccia dell'Apocalisse, ma trovano degli aiuti fondamentali dal profeta Chuck e da Castiel.

Una vecchio amico di Bobby si rivolge a lui perché la sua cittadina è sotto l'assedio di demoni. I due fratelli arrivano in città e scoprono la presenza di un incantesimo sugli abitanti che provoca delle allucinazioni e un comportamento schizofrenico.

Sam è sempre scosso e decide una volta per tutte di lasciare la caccia ai demoni; di notte riceve però una visita che gli farà rivedere la sua decisione. Dean nel frattempo continua la caccia per conto proprio e aiuta Castiel nella ricerca dell'Arcangelo Raffaele.

Zacharia porta Dean nel futuro per mostrargli le conseguenze delle sue decisioni. Nel 2015 Dean incontra sé stesso, alle prese con una lotta alla sopravvivenza contro un virus mortale e soprattutto allo scontro finale con Lucifero, che ha nel frattempo ha preso il controllo del corpo di Sam.

I fratelli tornano finalmente a cacciare insieme, anche se le cose tra i due non sono del tutto risolte. In una piccola cittadina avvengono una serie di omicidi opera di personaggi famosi che attaccano i loro fan. Dopo James Dean, Abramo Lincoln e Gandhi, i due fratelli si ritrovano ad affrontare Paris Hilton.

Sam e Dean indagano su una serie di ambigui omicidi che somigliano stranamente a fiabe o leggende metropolitane. I fratelli rintracciano un ragazzo di 11 anni di nome Jesse e pian piano arrivano a capire che tutto ciò che immagina il bambino si avvera realmente.

Sam e Dean si imbattono in un uomo impegnato a giocare un poker demoniaco. Al posto dei soldi, chi vince guadagna anni di vita. Bobby vede il gioco come una possibilità per alzarsi dalla sedia a rotelle e decide di partecipare ad una partita.

Sam e Dean vengono calati in un universo alternativo in cui interpretano personaggi di diversi programmi televisivi, tra cui un gioco a quiz giapponese e diversi generi di telefilm. Castiel tenta di salvare i fratelli ma sembra che chi controllo il gioco abbia più poteri di lui.

La super fan Becky utilizza uno stratagemma per ingannare Sam e Dean e invitarli ad una convention in loro onore, piena di ragazzi e ragazze vestiti come loro. Una delle attività è un gioco di ruolo dal vivo, ma le cose presto prendono una brutta piega quando un fantasma compare davvero sulla scena.

Sam e Dean riescono a ritrovare la colt. Consci dell'avere in mano un'arma in grado di sconfiggere Lucifero, i due fratelli si uniscono allora a Bobby, Ellen e Jo per rintracciarlo e sfidarlo in quello che potrebbe essere lo scontro finale che deciderà le sorti della Terra.

Un cacciatore ricoverato in un istituto psichiatrico avverte la presenza di un demone e decide di chiedere il supporto dei colleghi Sam e Dean, che decidono di farsi ricoverare e in veste di pazienti investigare dall’interno.

Durante la risoluzione di un caso Sam si ritrova inspiegabilmente nel corpo di un adolescente un po' sfigato: dopo un periodo di assestamento scopre che il ragazzo ha usato l'incantesimo con l'intento di uccidere Dean e ottenere una ricompensa dai demoni.

Gli angeli inviano Anna nel passato per uciddere John e Mary Winchester, in modo che i due non possano concepire Sam e che questi non diventi così il corpo di Lucifero. Castiel però corre ai ripari e invia Sam e Dean nel 1978 per fermare Anna.

In seguito alla morte di alcuni innamorati Dean e Sam credono di avere a che fare con un Cupido (angelo di seconda categoria) malvagio. In realtà grazie anche all'aiuto di Castiel scoprono che dietro le morti c'è uno dei cavalieri dell'Apocalisse, Carestia.

Nella cittadina in cui vive Bobby i morti iniziano a svegliarsi riunendosi alle proprie famiglie. Dean e Sam sono pronti a sterminare questa armata di zombie ma Bobby, che finalmente si è riunito alla moglie morta anni prima, non ne vuole sapere. Le cose però si complicano quando gli zombie iniziano a mostrare segni di squilibrio.

Dean e Sam vengono uccisi da due cacciatori e vanno in Paradiso. Qui vengono inseguiti dall'Angelo Zacharia ma, grazie anche all'aiuto di Castiel, riescono a fuggire e a contattare un Angelo, Joshua, che sembra essere in grado di comunicare con Dio.

Una piccola cittadina viene invasa dai demoni ma anche protetta da una ragazza che sostiene di poter parlare agli angeli. Quando le cose precipitano Sam e Dean chiedono aiuto a Castiel per risolvere la situazione.

Dean e Sam scoprono che il loro fratellastro è stato scelto al posto di Dean per affrontare Lucifero nel corso dell'Apocalisse. I fratelli nel frattempo sono ancora divisi sulla scelta di Dean di arrendersi al volere degli Angeli e sacrificarsi per loro.

Dean e Sam si fermano a dormire in un hotel in cui iniziano presto a verificarsi degli strani fenomeni. I due fratelli scoprono di essere finiti in una trappola organizzata da alcuni Dei. L'Arcangelo Gabriele interviene però per risolvere la situazione.

Il demone Crowley dice ai due fratelli di poterli aiutare a rintracciare i rimanenti cavalieri dell'Apocalisse e permettere così loro di intrappolare Lucifero. Sam e Dean sono dubbiosi fino a che il demone non li porta da uno dei cavalieri.

Il demone Crowley cerca di arrivare ad un accordo con Bobby: gli rivelerà il luogo in cui si trova uno dei cavalieri dell'Apocalisse, ma in cambio vuole la sua anima. Sapendo che i due fratelli hanno bisogno del quarto anello per fermare l'Apocalisse, Bobby decide di sacrificarsi.