È passato circa un anno e mezzo da quando Eva ha partorito alla fine della terza stagione. Ora, alla fine delle vacanze estive, i Cesaroni assieme a tutti gli amici e parenti stanno per riunirsi alla Garbatella per il matrimonio di Cesare e Pamela. Sembrano tutti felici tranne Giulio, il quale parte per Venezia per andare a riprendere Lucia.

Giulio e Lucia non hanno fatto pace e la donna si è trasferita a Venezia insieme ad Alice. Giulio soffre ma non vuole farlo vedere, tanto che Cesare ed Ezio lo elogiano per il suo stoico comportamento; invece i ragazzi sono preoccupati. Pamela vorrebbe essere la moglie perfetta, ma la sua premura la fa strafare.

Marco è impegnatissimo nella lavorazione del suo secondo album che sta per incidere. Giulio è ancora preso dal tormento per Lucia e la fine della sua storia. Il suo morale è a pezzi ed è ancora più triste convinto com'è che anche gli amici l’abbiano abbandonato o stiano per farlo.

Marco ed Eva hanno deciso di restare a casa Cesaroni per aiutare Giulio, ma non riescono a dormire per i pianti di Marta che sta mettendo i dentini. Alice ha conosciuto un ragazzo e vorrebbe vivere con lui. Walter le presta la casa ma si sente sollevato quando scopre che lei, in realtà, non si sente ancora pronta.

Dal momento che il negozio del marito Barilon è in crisi, Germana decide di riprendere il suo vecchio lavoro: la vigilessa. Questo comporterà una serie di problemi alla Garbatella: Germana sarà davvero ovunque e non la farà passare liscia a nessuno.

L’incontro con Lucia è servito a fare chiarezza: ora Giulio può considerarsi separato a tutti gli effetti e ha anche concluso la terapia; l’uomo festeggia andando in campeggio con Ezio e Cesare, ma il non invitato Barilon si risente e decide di fare opera di sabotaggio.

Walter e Alice sono sempre più vicini dopo la gita a Misano, ma entrambi temono di dichiarare i propri sentimenti per ciò che potrebbe succedere nelle rispettive famiglie. Nel frattempo Giulio rivede casualmente Emma, la sua ex terapista.

Giulio scommette con Ezio di essere in grado di trovarsi una ragazza ma dopo esperienze poco felici in alcuni locali è costretto ad arrendersi, pensando che il suo destino sia di rimanere solo. Ezio e Cesare, per aiutare l'amico, organizzano un incontro con Gianna.

Ezio e Barilon rilevano una piccola pompa di benzina e, sull'onda dell'entusiasmo, fanno mille progetti su come ampliare e innovare l'officina; tra questi c'è anche quello di installare un piccolo punto ristoro al suo interno ma ciò provoca qualche dissapore, poi superato, con Cesare.

Olga organizza presso il Golf Club un evento benefico a cui invita, oltre a Giulio, anche i suoi amici. Il Cesaroni però, temendo che i suoi compari si comportino da cafoni in un party così mondano, butta via i loro inviti. Cesare ed Ezio, venuti a conoscenza della festa, fotocopiano il biglietto di Giulio per potervi partecipare.

Pamela vuole trovare un lavoro ed inizia come inserviente in una gelateria ma viene subito licenziata. Cesare scopre che il vero motivo dell'allontanamento della donna è il suo passato. Così l'oste, affinché la moglie non venga anche lei a conoscenza dei pregiudizi nei suoi confronti, l'accompagna ad un colloquio presso una agenzia interinale.

Walter è in crisi perché l'assicurazione non risarcirà i danni per l'officina bruciata e non ha il coraggio di dirlo a nessuno. Disperato, cerca di fare soldi con le scommesse sui cavalli grazie alle dritte di Son Sei. Il ragazzo chiede un prestito a Carlotta che si arrabbia moltissimo quando scopre che quei soldi non sono per iniziare a riparare l'officina, bensì per le giocate.

Marco ed Eva, oberati di lavoro tanto da non avere tempo neanche per loro, affidano Marta a Giulio ma questi deve anche fare da accompagnatore ad Olga a cui è stata ritirata la patente. Perciò l'uomo lascia la bambina ad Ezio e Cesare.

Giulio è titubante sulla proposta di Olga di andare a convivere e chiede consiglio agli amici ed ad Emma. Alla fine, anche se a fatica, chiede ad Olga di aspettare ancora un po'. La donna sembra prendere bene la notizia ma in realtà è arrabbiatissima, soprattutto con Emma colpevole a suo giudizio di aver malconsigliato Giulio.

Olga non si fa più vedere ed Emma chiede a Giulio di ospitare i suoi nipoti Miriam ed Andy per qualche giorno perché non può badarci, in quanto sta preparando l'esame per entrare come ricercatrice all'università. Giulio accetta, ma ricominciano i problemi.

Marco si trova in pessime condizioni da tutti i punti di vista: è finita la sua storia con Eva, ma anche il lavoro non dà soddisfazioni perché il suo nuovo cd ha ricevuto delle critiche. In preda alla disperazione Marco decide di affidarsi all’alcol, rischiando anche di morire.

Nessuno è disposto a giocare per il tradizionale appuntamento con la partita contro il quartiere San Paolo: né Marco, sempre più depresso, né Lorenzo, che è impegnato in una serie di provini per entrare in una squadra professionista.

Miriam non riesce a vivere serenamente la sua storia d’amore con Rudi perché la presenza di Alice la inquieta. Marco spera di riallacciare i rapporti con Eva che è tornata a Roma. Nel frattempo Emma partecipa ad un convegno sullo stalking.

Dopo il suo definitivo allontanamento da Flavio, Emma si rende conto di amare Giulio e lo confessa a Stefania, dicendosi spaventata da questo sentimento. La Masetti incita la psicologa a dichiararsi senza remore all’amico.