Nell'ultima parte della scorsa stagione abbiamo visto Beckett alle prese con una decisione difficile sul suo futuro lavorativo, resa ancora più difficile dalla proposta di matrimonio di Castle. I due, quindi, tornano al lavoro con molti pensieri per la testa.

Beckett lotta contro il tempo per recuperare una tossina rubata che potrebbe uccidere migliaia di persone. A complicare le cose c'è il fatto che Castle ha contratto il virus, e ha quindi solo 24 di vita.

Mentre Beckett è ancora a Washington D.C., Castle e il resto della squadra indagano sull'omicidio di un ex bambino prodigio che era diventato famoso per aver interpretato un bambino in una sit-com degli anni '90.

Disperata, una giovane donna sospettata di omicidio prende delle persone in ostaggio, quindi chiede di negoziare solo con una persona: Richard Castle. La squadra affida allora allo scrittore la risoluzione della vicenda.

Un'investigazione su un omicidio porta la squadra a un sospettato che sostiene di aver viaggiato indietro nel tempo per risolvere una situazione intricata che avrebbe potuto portare grande distruzione nel futuro della razza umana.

La squadra indaga sul bizzarro omicidio di una donna il cui cadavere viene ritrovato in una posizione quasi ritualistica. Quando il primo sospettato sembra essere un monaco, Castle si convince di essere di fronte a una cospirazione.

Alexis chiede aiuto al padre per aiutare un uomo condannato alla pena di morte, secondo lei ingiustamente. Castle avrà solo 72 ore per indagare sulla vita dell'uomo e cercare di salvarlo.

Una famosa terapista per coppie sposate viene assassinata, e sembra che il fatto che fosse a conoscenza di così tanti segreti delle coppie più importanti della città sia stata la causa della sua morte.

La squadra arriva su una scena del crimine e scopre con orrore che la vittima assomiglia molto al medico Lanie Parish. Si scopre così che un killer sembra aver preso di mira il loro dipartimento.

Un uomo sanguinante entra in una chiesa e, proprio prima di morire, lascia nelle mani del prete una sacca. Quando si scopre che all'interno di questa sacca c'è un neonato, la squadra deve fare da baby-sitter mentre cerca di risolvere il caso.

Quelle che sembrano essere vittime di un incendio in una casa si rivelano essere vittime di omicidi. La squadra allora si mette sulle tracce di un piromane seriale diventato serial killer. Nel frattempo Ryan sta per avere il suo primo figlio.

L'omicidio di un giovane commesso in un negozio di video porta la squadra a scoprire che la vittima era un hacker di alto livello. Le cose si complicano quando il caso si rivela essere legato al padre di Castle.

Una giovane e promettente pop star viene ritrovata morta in un vicolo. La squadra deve indagare sull'omicidio e soprattutto sulla vita notturna dissoluta della vittima, che porta a una scioccante rivelazione.

Quando l'assistente di un editor dai modi quasi dittatoriali di un noto magazine di moda viene ritrovato assassinato, la squadra deve entrare nello spietato mondo dei giornali di moda per trovare il killer.

L'omicidio di una ragazza conduce Castle a un luogo del suo passato, dove apprende con sgomento che gli indizi portano a un ragazzino con poteri telecinetici, come quelli di Carrie di Stephen King.

Quando una giovane donna tormentata dal senso di colpa confessa l'omicidio di un attore in difficoltà - conoscendo dei dettagli che solo l'assassino poteva sapere - sembra che Beckett e Castle abbiano per le mani un caso facile, finchè non scoprono la prova che il loro sospettato non poteva essere l'assassino. Quando una seconda persona confessa l'omicidio, la squadra è comunque convinta che entrambi abbiano commesso l'omicidio e si rende conto che il caso è molto più misterioso del previsto.

Beckett viene assoldata per collaborare a un'indagine sul narcotraffico, ma una missione sotto copertura va storta. Per sopravvivere, Beckett deve lottare d'astuzia con uno degli uomini più pericolosi nel mondo sotterraneo di New York... compreso un potente nemico proveniente dal suo passato.

Quando una ballerina giapponese viene misteriosamente assassinata, l'indagine di Castle e Beckett sulla sua vita segreta li porta a scoprire le prove che è stata uccisa da un ninja.

Castle e Beckett indagano sull'omicidio di un broker di Wall Street, ma il caso prende una svolta scioccante quando scoprono che la vittima era un informatore sotto copertura per l'ufficio del Procuratore degli Stati Uniti. A complicare ulteriormente le cose, l'avvocato statunitense in questione è Elizabeth Weston, sorella del Capitano Gates.

Quando dei lavoratori edili trovano il corpo di un famigerato gangster di New York scomparso negli anni settanta, Beckett e Castle cercano di risolvere questo mistero di mafia di trent'anni fa. Purtroppo, il loro unico testimone è un uomo che pensa che sia ancora il 1970, e per scoprire quello che sa devono assecondare il suo delirio.

Quando uno skateboarder professionista viene ucciso da un misterioso motociclista, Castle e Beckett sono costretti a entrare nel mondo degli sport estremi, dove le acrobazie che sfidano la morte non sono l'unica cosa pericolosa.

Un'indagine segreta condotta da Beckett legata all'omicidio di sua madre va storta, quando un uomo che stava sorvegliando viene ucciso. Quando le prove collegano Beckett alla vittima, lei e Castle diventano il bersaglio di una caccia all'uomo che mette entrambi in grave pericolo.