Lincoln Burrows è stato arrestato e condannato alla sedia elettrica per un omicidio che non ha commesso. Michael Scofield, suo fratello, commette un crimine per farsi arrestare e mandare nello stesso penitenziario di Lincoln. L'obiettivo è solo uno: l'evasione per la salvezza.

Per proseguire nel suo piano, Michael deve estrarre una vite da una certa panca nel cortile della prigione che però è di "proprietà" di T-Bag, condannato all'ergastolo per l'omicidio e lo stupro di sei ragazzi: l'uomo, a capo di pochi altri, intende attaccare il gruppo dei carcerati di colore e coinvolge nell'iniziativa Michael rubandogli la vite.

Michael viene curato dalla dottoressa Tancredi che nutre dei forti sospetti su come si sia realmente infortunato. Nonostante quel che è successo, Michael infatti non vuole denunciare Abruzzi per non mandare a monte il suo piano anche se ciò provoca l'ira del fratello. All'esterno, LJ, il figlio di Lincoln viene arrestato per possesso di marijuana.

Veronica si presenta a Lincoln e gli dice che d'ora in avanti sarà il suo avvocato; Lincoln la ringrazia e le dice di contattare un'organizzazione chiamata 'Progetto Giustizia'. Michael non riesce ad andare avanti nel suo piano a causa della presenza di Haywire che oltretutto pare molto interessato ai suoi tatuaggi e al loro possibile significato.

Gli agenti dei Servizi Segreti Paul Kellerman e Danny Hale si recano da Henry Pope, il direttore del Fox River, e gli ordinano di far trasferire Michael pena la rivelazione alla moglie di uno scottante segreto che lo riguarda. Michael allora presenta una mozione in modo da far ritardare il trasferimento di una trentina di giorni, il tempo necessario per evadere assieme al fratello.

Michael dice a Sucre che è impossibile proseguire nel piano a causa della presenza costante delle guardie. Su suggerimento del compagno di cella, Michael provoca una rivolta dei detenuti privandoli dell'aria condizionata. La rivolta però non riesce ad essere controllata dalle guardie e ciò mette in pericolo molte vite, tra cui quella della dottoressa Tancredi.

Mentre prosegue la rivolta dei detenuti, Abruzzi e Sucre scavano assieme per rompere il muro che porta alle vecchie fogne. Michael intanto corre lungo i condotti dell'aria per arrivare dalla dottoressa Tancredi e salvarla. Il Governatore viene a sapere che la figlia è in pericolo e minaccia ritorsioni contro Pope.

Ormai sono circa tre settimane che Michael è rinchiuso nel Fox River e mancano appena 17 giorni alla data dell'esecuzione di Lincoln. Per proseguire nell'attuazione del suo piano deve raggiungere un edificio usato come deposito, o almeno è quel che credeva: il magazzino infatti è stato trasformato in un ufficio utilizzato dalle guardie carcerarie.

Seth, il compagno di cella di T-Bag, chiede aiuto a Michael ma questi, temendo che ciò possa impedire la riuscita del suo piano, non ascolta le preghiere del ragazzo; poco dopo, Seth si suicida. Intanto arrivano al Fox River dei nuovi detenuti e T-Bag rivolge le sue attenzioni su un giovane da lui soprannominato 'Tweener'.

Abruzzi suggerisce a Michael che il solo modo per riavere il comando delle P.I. è quello di consegnare Fibonacci a Falzone: Michael è combattuto perché per poter salvare la vita a suo fratello sarà probabilmente costretto a sacrificare quella di un altro uomo innocente quale Fibonacci.

Il rapporto tra Michael e Sara diviene sempre più intenso sino a quando la dottoressa scopre l'identità della persona che ha fatto visita a Michael: Nika, la moglie. L'arrivo della donna se da una parte provoca la gelosia della dottoressa e la sua successiva ostilità, dall'altra sviluppa nel capitano Bellick il desiderio di indagare perché convinto di avere già visto quella ragazza altrove.

Il gruppo si trova perfettamente d'accordo su chi non dovrà prender parte all'evasione ma T-Bag, astutamente, si assicura una "polizza" all'esterno della prigione. Michael nel frattempo continua nel suo piano all'interno delle gallerie del penitenziario.

Il tunnel è pronto ma Lincoln finisce in isolamento per le 36 ore che lo separano dalla pena di morte. I ragazzi vanno avanti comunque e per Lincoln è pronta una "soluzione alternativa". L'unico testimone che potrebbe aiutare Veronica viene ucciso da Kellerman.

Il piano fallisce, il tubo è stato ripristinato e servirebbe troppo tempo per scioglierlo nuovamente. C'è una spia all'interno del gruppo che collabora con Bellick e che rallenta il lavoro dei ragazzi. Urge studiare un nuovo piano.

L'esecuzione di Lincoln viene sospesa alcuni istanti prima dell'ora stabilita: dopo aver ricevuto da un uomo misterioso un documento che suggerisce che Terrence Steadman non è stato assassinato, il giudice Kessler ha deciso infatti di far rimandare la condanna di due settimane in attesa che vengano eseguiti gli esami autoptici sulla salma.

Una serie di flashback ci rivela le origini del piano di Michael e i motivi per cui vengono incarcerati i detenuti che faranno parte al suo piano di evasione. All'inizio della puntata Michael ha una breve discussione con suo fratello. Per ripagare un debito di 90.000 $ Lincoln è costretto a uccidere Terrence Stedman.

Sara rivela a Pope che nella bruciatura di Michael c'era un pezzetto di stoffa proveniente da una divisa delle guardie. Pope chiede a Michael il nome della persona coinvolta, ma non ricevendo da lui alcuna risposta lo manda nella cella di isolamento.

Il piano di Michael per riavere le mappe della prigione perse a causa della bruciatura sulla spalla incontra un imprevisto: Haywire non ricorda assolutamente niente di lui. La cella di Michael e Sucre intanto rischia di essere assegnata a qualcun altro: la guardia Geary ha già imbastito un'asta tra i detenuti per guadagnare dei soldi.

Lincoln riesce a sopravvivere all'incidente ma sopraggiunge immediatamente Kellerman che tenta di soffocarlo. All'improvviso compare però un uomo misterioso che attacca l'agente dei Servizi Segreti e porta Lincoln con sè. A Fox River ritorna a sorpresa John Abruzzi, ripresosi dopo la grave ferita procurategli da T-Bag.

Bellick viene colpito da Westmoreland e nascosto nel buco. L'uomo avverte Michael che bisogna immediatamente evadere. Michael è costretto a coinvolgere Sara nella fuga: le dice di lasciare semplicemente la porta dell'infermeria aperta.

E' finalmente arrivato il momento di fuggire dal Fox River. La Vicepresidente Reynolds vede perdere la propria autorità nella Compagnia. Nick non ha il coraggio di portare Veronica da Abruzzi e le dice di andare immediatamente a Blackfoot, nel Montana, per trovare finalmente la verità sul caso Steadman.