Sono passate appena 8 ore dalla fuga. Michael, Lincoln, Sucre, C-Note e Abruzzi cercano ancora di far perdere le loro tracce. Bellick è costretto ad abbandonare il comando della pattuglia di ricerca in favore dell'agente speciale FBI Alexander Mahone, il cui approccio ingegnoso rende ancor più difficile la vita da fuggitivo di Michael.

Mahone prova a tendere una trappola agli evasi mettendo dentro L. J. con l'accusa di omicidio. Michael e Lincoln infatti preparano un piano per liberarlo. Sucre, Abruzzi e C-Note hanno un loro piano alternativo ma per liberare altri prigionieri. Intanto Bellick e Warden Pope iniziano ad irritarsi a causa dei vari falliti tentativi di riacciufare i fuggitivi. Tweener s'infiltra in un gruppo di studenti di college.

Michael e Lincoln vanno da Nika in cerca d'aiuto. Sucre cerca Maricruz, mentre C-Note cerca di rintracciare la sua famiglia, nonostante entrambi siano osservati dalle autorità. Sara viene arrestata con l'accusa di favoreggiamento nella fuga.

Bellick e Geary acciuffano Michael, Lincoln e Nika. Abruzzi è determinato a compiere la sua vendetta su Fibonacci mentre Mahone è sempre più vicino alla sua cattura. Intanto T-Bag si fa dare un passaggio da uno sconosciuto.

Michael e Lincoln si mettono d'accordo con T-Bag e Tweener per continuare insieme la fuga. Sono tutti diretti nello Utah per cercare di essere i primi a localizzare il ranch di Westmoreland. L'agente Mahone si interessa al denaro di D. B. Cooper, una specie di tesoro nascosto. Sucre vuole fermare a tutti i costi il matrimonio di Maricruz a Las Vegas.

Inaspettatamente Sucre e C-Note si aggreagano a Michael, Lincoln, T-Bag e Tweener nella ricerca del denaro di Westmoreland. Mahone intanto arriva nello Utah. Il goveratore Tancredi vede Kellerman in Campidoglio.

I fuggitivi si nascondono in casa di una donna ma prima che riescano a sistemarsi arriva una poliziotta, ossia la figlia della padrona di casa. Linc riesce comunque a disarmarla. Michel intanto ammette che ormai sono tutti criminali violenti senza alcuna via d'uscita. Sarah si sorprende nel sentire che suo padre, il governatore Frank Tancredi, ha ritirato la sua candidatura per le presidenziali.

Sucre non ci sta a dividere il bottino con gli altri. Li immobilizza, minacciandoli con una pistola, prende lo zaino con i soldi e scappa via. La sua fuga però non sarà semplice.

Michael ascolta un servizio televisivo sugli evasi di Fox River e viene a sapere della morte di Tweener e del recupero dell'hard disk del suo computer. Così decide di indagare su Alexander Mahone. Sara intanto cerca di scovare la frase mancante nei messaggi di Michael .

Gli evasi sono ancora in fuga. Lincoln e suo figlio, catturati dalla polizia, vengono liberati da un gruppo misterioso di cui fa parte il padre di Lincoln. T-Bag è tenuto prigioniero da Bellick e Geary. Sucre fa di tutto per riconquistare Maricruz. Mahone dà la caccia a Michael e Sara.

Kellerman continua a tenere segregata Sara Tancredi. Mahone invece subisce i ricatti di Kim. T-Bag riesce a fuggire slegando la mano che era incatenata al radiatore.

Lincoln e Michael, braccati dalla polizia, ricevono aiuto da un gruppo di uomini misteriosi. La figlia di C-Note ha bisogno di essere medicata. Per far fronte a questa esigenza, la famiglia si rivolge ad una farmacia e chiede una prescrizione, mettendo però a rischio la propria sicurezza.

Mahone decide di eliminare Michael e Lincoln ma i due riescono a salvarsi grazie all'arrivo della polizia di frontiera.

Mahone viene ricoverato in ospedale. I fuggitivi riescono a prendere un aereo per il Colorado.

I fuggiaschi realizzano un filmato in cui nascondono un messaggio segreto indirizzato a Sara.

Sara tenta di uccidere Kellerman ma viene fermata da Michael e Lincoln.

Sara e Michael convicono Pope a recarsi al pub di cui era socio il padre di Sara per recuperare l'unica prova che potrebbe scagionare Lincoln. Intanto Sucre raggiunge Maricuz e scappa con lei, mentre C-Note è costretto a stringere un accordo con Mahone per tentare di salvare la figlia.

Lo psicotico T-Bag uccide brutalmente uno psichiatra che gli assomiglia per prenderne il posto, mentre Sucre si gode la libertà insieme all'amata Maricruz. Lincoln e Michael hanno la registrazione che incastra la Reynolds.

C-note prova ad impiccarsi ma viene salvato dai suoi carcerieri. Michael ricatta il presidente Reynolds riuscendo ad ottenere la grazia per se stesso e per suo fratello.

Sara si fa arrestare pur di salvare la vita a Michael e a Lincoln. L'FBI offre a C-Note la possibilità di una riduzione di pena, con protezione per la sua famiglia in cambio di una testimonianza contro Mahone. Mentre cerca T-Bag, Fernando si impossessa della pistola di Brad Bellick.

Mentre Kellerman decide di aiutare Sara, Michael si reca a Panama City per riuscire a rintracciare T-Bag.