E' trascorso più di un anno dalla morte di Teri Bauer. Mentre è a pesca insieme al figlio, il presidente Palmer viene avvertito di un'emergenza: un gruppo di terroristi minaccia di far esplodere durante la giornata una bomba nucleare a Los Angeles. Il Presidente decide di chiamare l'ormai ex-agente del CTU Jack Bauer.

Kim fugge dalla casa presso cui ha trovato lavoro come bambinaia e porta con sé la piccola Megan per difenderla dal padre violento. Jack cerca d'infiltrarsi tra gli uomini di Joe Wald, presumibilmente coinvolto nell'attentato. Kate Warner cerca di ottenere informazioni sul futuro cognato Reiza. Palmer vede vedersela con un reporter particolarmente curioso.

L'obiettivo dell'attentato degli uomini di Wald è il CTU di Los Angeles. Jack cerca di avvisare il suo ufficio, ma le linee telefoniche del CTU sono state sabotate. Kate viene informata dei legami di Reiza con il terrorista Syed Alì. Intanto George indaga a trova il luogo in cui potrebbe essere stato costruito il dispositivo nucleare, ma viene contaminato dalle radiazioni.

Tony e Michelle sono usciti illesi dall'esplosione al CTU, Paula invece è rimasta intrappolata sotto le macerie. Dopo diverso tempo la donna viene liberata, ma deve essere sottoposta ad un intervento chirurgico d'urgenza per fermare l’emorragia interna. Megan, in preda ad un attacco epilettico, viene accompagnata da Kim all'ospedale. Bob Warner cerca di rassicurare Kate sull'identità di Reiza.

Jack rientra al CTU e avvisa Mason che dietro lo scoppio della bomba al CTU c'è Nina Myers. Sospettando che Megan sia vittima di abusi, la dottoressa chiama la polizia. Kim allora telefona a Carla e le chiede di raggiungerla subito in ospedale. Tony segue una pista che lo porta a casa dei Warner, precisamente da Reiza.

Dopo aver strappato il consenso a Mason, Jack interroga Nina. David Palmer riceve un'importante informazione dalla ex-moglie: qualcuno ha ordinato il ritiro militare senza la sua approvazione. Kim, grazie l'aiuto di Miguel, riesce a portare Megan lontano dall'ospedale. Reiza, accusato da Tony, si dichiara innocente.

Ricevuta la grazia presidenziale, Nina e Jack volano verso Visalia alla ricerca del contatto della donna, un certo Faheen. George Mason per incontrare il figlio è costretto ad arrestarlo e gli rivela che sta morendo. Rubata la macchina di Gary, Kim e Miguel, assieme la piccola Megan, tentano di allontanarsi il più possibile da Los Angeles.

Kim e Miguel vengono arrestati per l'omicidio di Carla. Intanto l'interrogatorio di Faheen da parte di Nina all'inizio sembra non dare risultati, ma mentre Jack è impegnato a parlare con la figlia Nina riesce a strappare al terrorista una confessione e lo uccide subito dopo. Sherry cerca di convincere il giornalista sotto custodia a collaborare.

Tony scopre il segreto di Mason. Nel frattempo però George continua a lavorare al CTU: interroga sia Reiza che Bob Warner per scoprire i loro legami con le cellule terroristiche. Il giornalista Weiland riesce a fuggire dal Centro Governativo e avverte i media del possibile attentato. Intanto Nina sembra aver definitivamente incastrato Jack, capovolgendo la situazione.

Jack e' ancora sulle tracce di Ali. Kim e Miguel intanto escogitano un modo per riuscire a scappare e rifugiarsi in un posto protetto e lontano dalla zona a rischio. Intanto Palmer trova un legame tra il capo della NSA, un gruppo paramilitare ed una vecchia rete della CIA. Reza aiuta l'unità riguardo ad un file dei Warner e scopre chi è il possibile traditore.

Dopo aver salvato Kate da una morte certa, Jack chiede alla donna di aiutarlo nelle ricerche di Syed Alì: Kate è infatti la sola persona che possa identificarlo. Per questo motivo Jack la porta ad una moschea della città. Mason e Tony ricevono la notizia della morte di Reza e intuiscono l'autore del gesto. Kim sfugge alla polizia scappando nel bosco.

Dopo alcuni depistaggi, Jack riesce a catturare Syed Alì e inizia ad interrogarlo. L'uomo però è disposto a morire pur di portare a termine la sua missione. Marie comunica a Kate di aver ucciso Reza e i due agenti. Nel bosco, intanto, Kim viene liberata da una trappola da un cacciatore del luogo. Il ragazzo la invita a casa sua a passare la notte.

Kim accetta di seguire il cacciatore nel suo rifugio. Dopo intense ricerche viene trovata la bomba nell'aeroporto. Dopo lunghe torture, Roger Stanton rivela di sapere dell'esistenza della bomba atomica da molte settimane. Stanton inoltre insinua in Palmer un atroce dubbio sull'affidabilità di Sherry.

Omar viene catturato ma l'uomo sembra non essere a conoscenza della posizione della vera bomba. Nel frattempo Kate scorge la sorella Marie all'aeroporto e la raggiunge. Mason si rende conto di non poter più continuare a lavorare al CTU e lascia l'incarico a Tony. Il Presidente Palmer accusa Sherry di collaborare con Stanton. Kim scopre che Lonnie ha mentito circa l'esplosione dell'ordigno atomico.

Viene finalmente trovata la vera bomba ma mancano solo 45 minuti alla sua esplosione: il Presidente Palmer decide che la soluzione meno rischiosa è farla esplodere nel deserto. Jack si offre volontario e, in un'ultima telefonata, comunica a Kim la sua decisione eroica. All'ultimo momento però George Mason gli offre un'imprevista soluzione di salvezza, sacrificando la sua vita al posto di quella di Jack.

Jack e Michelle interrogano Syed Ali, il quale sostiene che la conversazione tra lui e alcuni capi di stato non è mai avvenuta. Palmer valuta la possibilità di una rappresaglia militare contro le tre nazioni coinvolte. Kim viene coinvolta in un sequestro presso uno spaccio. Jack viene contattato da un uomo che promette informazioni in cambio di Kate Warner.

Jack porta Kate all'appuntamento con Greg Wallace, membro del commando 'Serpente Corallo'. I due sono seguiti dall'agente saudita Yusuf Auda. Kim riesce a venire fuori dalla delicata situazione in cui era stata coinvolta. Palmer sospende il progetto di guerra fino a quando Jack non avrà chiarito il coinvolgimento dei tre paesi del Medio Oriente nell'attentato contro gli Stati Uniti.

Wallace, Jack e Kate vengono circondati da un commando che apre il fuoco su di loro; si rifugiano in un deposito e chiedono aiuto a Michelle. Durante la fuga Wallace rimane ferito e Jack lo porta in una clinica vicina, ma l'uomo muore durante l'operazione prima di riuscire a dire dove si trova il chip. Intanto Kim viene nuovamente presa dalla polizia.

La continua riluttanza del presidente Palmer a impartire l'ordine di aprire immediatamente le ostilità genera all'interno dei suoi più intimi collaboratori un vero e proprio tentativo di colpo di stato. Jack riesce a recuperare il microchip che prova la falsità delle registrazioni, ma un commando lo segue. Kate e Yusuf vengono presi di mira da un gruppo di delinquenti.

Jack, grazie l'aiuto di un medico, riesce a fuggire uccidendo i suoi carcerieri. Si reca quindi all'appuntamento con Yusuf e Kate ai quali aveva consegnato il chip. Intanto il complotto contro Palmer da parte del Vice-Presidente Prescott sta per giungere alla fase finale. Lynn scopre tutto e viene chiusa da Novick in una stanza in modo da impedirle di avvertire il Presidente, ma la donna riesce a liberarsi.

Il Presidente è convocato a una riunione con il Vice-Presidente e il Consiglio dei Ministri per discutere sulla sua capacità di rimanere a capo del paese. Al termine della riunione, il Gabinetto invoca il 25esimo emendamento e rimuove Palmer dal suo incarico: il nuovo Presidente è Prescott. Jack, nel frattempo, segue nuove piste per recuperare il nastro dell'incontro di Cipro.

Jack prende in custodia Sherry a casa di Hewitt e scopre che la donna è coinvolta nel complotto e che ha fatto tutto per vendicarsi del marito. Kim viene accompagnata a casa dei suoi ex datori di lavoro per raccogliere le sue cose, ma Gary, accortosi della sua presenza, uccide il poliziotto che ha accompagnato la ragazza e poi cerca di eliminare anche lei.

Hewitt fugge inseguito da Jack. Il ragazzo è armato e Jack è costretto a sparargli a una gamba, ma sbilanciato, Hewitt cade dal tetto. Intanto al CTU cominciano le ricerche di Chappelle, ormai scomparso da diverso tempo: Tony, intuendo di avere i minuti contati, manda Michelle ad aiutare Jack presso una postazione esterna all'edificio del CTU.