Sono passati tre anni dal Day 2. Il corpo di un uomo infettato da un anomalo virus viene lasciato fuori dall'unità di salute di Los Angeles. Tony, ora a capo del CTU, scopre che l'intenzione dei possessori del virus è quello di liberare un trafficante appena catturato da Jack. il presidente Palmer è in corsa per essere rieletto e si fa aiutare da suo fratello, assunto come capo del suo staff.