House è tornato in ospedale dopo la riabilitazione. I casi di cui occuparsi sono due: una donna completamente paralizzata ma con nessun segno di trauma alla spina dorsale e un uomo che si è gettato in piscina con la sedia a rotelle.

Un bambino ha delle emoraggie interne che gli provocano delle allucinazioni in cui vede gli alieni. I dolori di House sono ripresi. Il suo umore, di conseguenza, peggiora, anche a causa della mancata risoluzione dell'ultimo caso.

Ezra Powell, un rinomato pioniere nel campo della ricerca medica, sviene nel suo laboratorio. Finito l'effetto del trattamento di ketamina, House riprende a soffire ma sembra non volerne parlare con nessuno. Quando il team di medici si trova in alto mare con la diagnosi, pur avendo fatto diversi test molto rigorosi, lo stesso Ezra chiede di essere aiutato a porre fine alla sua vita. Su questo punto si apre ovviamente un dilemma morale: ignorare la volontà del paziente e continuare a tentare di curarlo o esaudire il suo desiderio?

Un ragazzino di 10 anni ha delle crisi in cui gli prende il panico ed inizia ad urlare ma nessuno ne capisce il perché. Il team si chiede come mai House l'abbia preso in cura dal momento che potrebbe trattarsi solo di autismo. Cuddy fa delle piccole modifiche all'ufficio di House ma questi si rifiuta di usarlo sinché non verrà ripristinato al suo stato originale.

Una giovane donna arriva in ospedale con forti dolori addominale dopo aver subito una rapina con suo marito Jeremy. Dopo un po' anche suo marito collassa, mostrando gli stessi sintomi. In seguito Tracy ha delle allucinazioni in cui vede il padre di suo marito. L'evento è talmente traumatico da farla entrare in coma. House suggerisce di fare una pericolosa biopsia cerebrale, ma il marito non è d'accordo Intanto all'ospedale arriva il detective Tritter e si scontra con House.

All'ospedale arriva in come un uomo obeso che pesa 300 chili. La squadra di medici, nonostante le difficoltà dovute all'enorme mole dell'uomo, procedete con alcuni test. Durante una risonanza magnetica l'uomo si sveglia dal coma si arrabbia e chiede di essere dimesso. Cameron, temendo per la sua salute, cerca di trattenerlo. House crede che il problema non abbia a che fare con il suo peso. Intanto House passa la notte in carcere, dopo essere stato arrestato dal detective Tritter. Una perquisizione in casa di House porta allo scoperto alcune piccole il cui possesso risulta illegale.

Kyle va all'ospedale a trovare su padre Gabe, che è in stato vegetativo da circa 10 anni. House nota subito che nel ragazzo c'è qualcosa che non va. Fa su di lui un piccolo esperimento ed il ragazzo entra anch'egli nello stato in cui si trova suo padre. A questo punto si pensa che si tratti di un problema genetico ereditario. Wilson e House discutono su questioni che riguardano il blocchetto delle prescrizioni. Intanto il commissario Tritter indaga su House, interrogando separatamente i suoi colleghi.

Un ragazzo di 18 anni va in ospedale dopo un attacco di cuore. Tra i suoi sintomi c'è anche il vomito. House indovina subito la diagnosi e si diverte a sfidare i suoi colleghi più giovani chidendo loro di indovinarla. Tritter cerca di estorcere una confessione a Wilson.

House e i suoi si occupano di una bambina di nome Alice con la pancreatite i cui genitori divorziati non si riescono a mettere d'accordo sulle cure. House porta in tribunale i genitori quando le condizioni della piccola peggiorano. Il giudice affida la potestà a Lisa Cuddy, lasciando a lei dunque il potere di decidere sulla salute di Alice. Nel frattempo House chiede a Lisa Cuddy di farsi prescrivere dei medicinali poichè soffre della mancanza del Vicodin. Il detective Tritter vuole che House gestistca il suo dolore senza ricorrere ai farmaci. Intanto per fare pressione sui colleghi di House, congela i conti correnti di Cameron e Foreman, arrivando persino a proporre a quest'ultimo un accordo che lo metta in condizione di immunità riguardo tutta la faccenda.

House si occupa di una ragazza affetta da nanismo. Wilson intanto gli comunica di avere deciso di testimoniare contro di lui e gli suggerisce di fare un accordo con Tritter e il Procuratore per non finire in carcere. Cuddy smette di prescrivergli il Vicodin e lo mette fuori squadra mentre il team si occupa della bambina, le cui condizioni si aggravano progressivamente.

House è costretto ad andare in tribunale per rispondere di possesso illegale di farmaci. Cuddy insiste affinché House si scusi con il detective Tritter nella speranza di evitare la prigione. Intanto con il suo team si occupa di un vigile del fuoco che non riesce a smettere di tremare.

House è costretto a lavorare in ospedale a tempo pieno per ripagare un debito contratto con Cuddy. Mentre lui si occupa di una vittima di stupro che continua a confidarsi con lui, Cameron ha a che fare con un malata di cancro allo stadio terminale.

House e il suo team si occupano di un ragazzino nomade che soffre di problemi respiratori di cui non si conosce la natura. House però ha la mente altrove: alla nuova ricercatrice dell'ospedale, la dottoressa Julie Whitmer, è stato assegnato il suo parcheggio per handicappati.

E' il giorno di San Valentino. Cuddy ha un appuntamento al buio. Intanto House si libera dalla responsabilità del pronto soccorso per occuparsi di una paziente di nome Hanna che si è procurata gravi ferite in un incidente stradale.

Durante un concerto per pianoforte il pianista handicappato avverte alla sua mano sinistra una contrazione muscolare involontaria. Il caso incuriosisce House che, parlando con il padre dell'uomo scopre che il paziente all'età di 10 anni ha subito gravi danni al cervello a causa di un incidente di autobus. Intanto Cameron scopre che House ha preso contatti con un ospedale del Massachusetts e sospetta che si voglia trasferire.

Una notte House sogna che un ex-Marine gli salvi la vita. Il giorno seguente lo stesso uomo viene ricoverato all'ospedale con sintomi che sembranno quelli della sindrome della Guerra del Golfo. Il team fa analisi per scoprire la causa dei sintomi nell'uomo e non si arrende anche perché suo zio è uno dei maggiori benefattori dell'ospedale. House inizia ad aver problemi nell'urinare. Continua cioè a soffrire per la mancanza del Vicodin e, allo stesso tempo, per l'abuso che un tempo faceva del farmaco.

Emma Sloan, una fotografa famosa, ha un attacco cardiaco durante la gravidanza. Inizialmente le sue condizioni si stabilizzano ma di fronte ad un peggioramento della situazione il team di House dovrà decidere se salvare la madre o il bambino non ancora nato.

Sul volo di ritorno da Singapore su cui volano House e Cuddy un passeggero avverte un malore e Cuddy inizia a sospettare che si tratti di qualcosa di contagioso. Forse un virus mortale. Le cose peggiorano quando un secondo passeggero inizia a mostrare gli stessi sintomi. Cuddy vorrebbe convincere il pilota a tornare indietro ma House è intenzionato a continuare il volo ed arrivare negli States. Al Princeton-Plainsboro Wilson guida il team sul caso di un'anziana signora che ha avuto un collasso ma di cui non se ne capisce la causa.

Una bambina di 6 anni soffre di una malattia i cui sintomi non si verificano in persone così giovani. Nonostante ci siano alcune tensioni tra Chase e Cameron, House decide di assegnarli intenzionalmente allo stesso caso, chiedendo loro di fare dei sopralluoghi nella casa dove vive la bambina.

Il team di House si occupa di una giovane, tale Lupe, che soffre di carenza di sangue al cervello che paralizza temporaneamente la sua capacità di prendere decisioni o di esercitare il libero arbitrio. A causa della sua precendente esperienza personale, Foreman sospetta subito che si tratti di abuso di sostanze stupefacenti. Quando le condizioni della ragazza peggiorano si teme che la causa di tutto ciò sia un cancro. Intanto Cuddy e Wilson si danno un appuntamento, escono insieme e vanno a vedere una mostra.

Mick, un ragazzo in procinto di donare il midollo osseo a suo fratello Nick, malato di Leucemia, improvvisamente contrae un virus misterioso. Intanto Foreman deve vedersela con le conseguenze del suo errore.

Il team di House si occupa di uno studente diciannovenne che ha avuto un'attacco di tosse durante una lezine di karate che gli ha fatto espettorare un sacco di sangue. Improvvisamente Foreman dà le dimissioni, senza addurre alcuna spiegazione. House sembra avere già un rimpiazzo per la posizione di Foreman, un'attraente nutrizionista di nome Honey.

Nate, un sedicenne genio degli scacchi, viene ricoverato al Princeton-Plainsboro poiché soffre di gravi mal di testa. Durante gli svariati test che il team gli sottopone mostra un brutto carattere con tutti i medici. Sua madre confida ad House che il cattivo comportamento è una costante di Nate, sin da quando era bambino. Intanto la frustrazione di Foreman raggiunge un livello tale da fargli credere che House abbia sabotato il colloquio che ha fatto con un altro ospedale.