Orfano del suo team, House non accetta nessun caso finché la Cuddy non lo costringe a farlo con una scommessa: se risolverà il caso da solo, avrà le ferie anticipate; nel caso contrario dovrà accettare l'idea di fare al più presto dei colloqui.

House è costretto a scegliere una nuova squadra ma, invece di fare dei normali colloqui, decide di mettere alla prova i 40 candidati facendoli collaborare. Il caso che dovranno risolvere è quello di una pilota dell'aeronautica che vorrebbe tenere nascosto il suo problema per poter concorrere al posto di astronauta. House scopre che Cameron e Chase lavorano ancora in ospedale.

Per mettere alla prova i candidati rimasti House decide di dividerli in due squadre per fare la diagnosi di un paziente appena arrivato che soffre di un problema ai muscoli. I due team (uomini e donne) iniziano il lavoro e le ragazze sembrano avere la risposta pronta. Foreman intanto viene licenziato dall'ospedale dove lavora.

Una ragazza che lavora in un obitorio collassa in seguito a delle allucinazioni. Il nuovo team di House, supervisionato tramite un viva-voce nell'occasione, s'ingegna per trovare risposte. Tredici è messa sotto pressione da Amber, mentre Allison fa una scommessa con House riguardo alla pazienza di Cole. La Cuddy propone un lavoro a Foreman.

Un nuovo paziente stuzzica House: l'uomo sembra ripetere malattie e personalità delle persone che gli stanno vicino. Foreman, intanto, viene reintrodotto dalla Cuddy in ospedale anche se House non sembra molto contento.

House viene chiamato da un agente della Cia che lo porta in agenzia. Qui il dottore incontra la bellissima dottoressa che sta a capo della sezione medica e un suo collega con cui dovrebbe lavorare per risolvere un caso di un agente molto malato. Intanto Foreman ha qualche problema a sostituire House.

In ospedale arriva una ragazzo che deve sottoporsi a un delicatissimo intervento di chirurgia estetica. Al suo seguito, però, ha una troupe cinematografica per girare un reality (e pagare così le spese dell'operazione). Quando il ragazzo viene colpito da un attacco di cuore interviene House che se la deve vedere anche con le telecamere.

Durante uno spettacolo di magia al quale assistono due collaboratori di House l'illusionista sviene perdendo sangue. House ha un nuovo gioco da proporre ai sei candidati: chi riuscirà a prendere le mutandine della Cuddy potrà decidere chi far licenziare. Finalmente si scopre qualcosa in più sulla storia di Thirteen e alla fine delle episodio qualcuno dovrà lasciare il posto.

Messo sotto pressione dalla Cuddy, House deve scegliere i due medici che faranno parte del suo nuovo team e licenziare gli altri quattro candidati. Il caso da risolvere per rimanere in gioco è quello di un cantante punk rock drogato che si è sentito male durante un suo concerto.

Un'improvvisa paralisi di una madre durante un'arrampicata al coperto con la figlia causa un'incidente in cui la piccola rimane ferita; House e la sua nuova squadra cercano una cura. Nel frattempo, House organizza tra le sue nuove reclute un segreto scambio di regali per Natale.

House e il suo team devono diagnosticare a distanza il male che sta per uccidere una ricercatrice (Guest Star Mira Sorvino) che si trova da sola in una base nel Polo Sud. L'unico modo di dialogare è con un computer portatile, ma l'unico che può stare realmente vicino alla donna è un suo collega non medico.

House e la sua squadra devono curare una sposa ebraica che si è sentita male nel giorno del suo matrimonio. In ogni modo House è più interessato a seguire l'evolversi della relazione tra Wilson e la sua nuova ragazza.

House ha a che fare con un paziente fin troppo buono per i suoi gusti, e inoltre compete con Amber per le attenzioni di Wilson. I nuovi membri del team intanto devono fare i conti con Foreman, che si è assunto il compito di fare delle performance review su ciascuno di loro.

House si scontra con la squadra quando fa sapere di essere convinto che un attore di soap opera sia in gravi condizioni e possa avere un tumore al cervello. Nel frattempo, Wilson e Amber affrontano il loro primo litigio.

Un incidente su un autobus lascia House con un grave trauma alla testa e una parziale amnesia. E' comunque convinto che un paziente sul bus soffra di una malattia mortale, senza però ricordarsi bene chi fosse e come lo aveva conosciuto.