In carcere un detenuto, durante gli esercizi ginnici quotidiani, ha le allucinazioni a causa di una grave insufficienza cardiaca. Cuddy scarta House e assegna il caso ad un altro medico. House che vuole occuparsene di persona va in carcere a prendersi il paziente e lo porta in ospedale. Cameron ritiene più urgente il caso di una donna con un cancro terminale.

Andy, una bambina malata di tumore, è vittima di strane allucinazioni. In un primo momento si sospetta che abbia contratto la neurosifilide o che abbia un coagulo celebrale.

Un operaio, che sta eseguendo dei lavori a casa della dottoressa Cuddy, sviene in seguito a una crisi respiratoria e cade dal tetto. Quando la sua mano destra inizia ad andare in cancrena il team non riesce ad individuarne la causa mentre la Cuddy si sente in colpa per l'accaduto e azzarda terapie rischiose.

House è costretto a prendersi cura di un collega che combatte per la riduzione del prezzo dei medicinali ai paesi in via di sviluppo ed è impegnato direttamente e personalmente nella cura della tubercolosi in quei luoghi in cui arrivano poche medicine e a caro prezzo. Il conflitto tra i due rischia di diventare insanabile quando il medico cerca di strumentalizzare la sua malattia per ottenere attenzione dai media.

Qualche giorno dopo aver ricevuto la laurea, uno studente di Princeton ha un attacco e sviene. House deve inoltrarsi all'interno della cortina di bugie che il paziente e suo padre si sono detti reciprocamente allo scopo di stabilire la verità. Intanto i genitori del dottore sono in città per vedere il figlio.

Un ciclista viene condotto in ospedale dopo aver avuto una crisi nel bel mezzo di una gara. House è convinto del fatto che l'atleta stia prendendo alcuni farmaci per migliorare le sue prestazioni e accetta il caso solo quando l'atleta ammette l'uso di suddetti medicinali. Cameron vorrebbe spifferare alla stampa tutta la verità sul loro idolo, ma Wilson tenta di farla ragionare.

Un omosessuale, malato di Aids in fase oramai avanzata, ha una crisi davanti all'abitazione di House ed entra in shock. Intanto la dottoressa Cameron guarda in faccia la possibilità di aver contratto una malattia che potrebbe seriamente mettere in pericolo la sua vita. House tenta un riavvicinamento con la sua ex moglie.

House e Chase si trovano a dover fronteggiare una situazione molto seria dopo che una loro paziente, una giovane madre affetta da violenti dolori di stomaco, è deceduta. Stacy cerca di stabilire, prima di un'udienza disciplinare, se i due abbiano commesso un errore che possa aver condotto alla morte della paziente. Foreman intanto diviene il nuovo supervisore del team medico.

Con Foreman come supervisore di House, il team deve stabilire se una donna che ha più volte dichiarato di essere ammalata, probabilmente perché affetta da Sindrome di Munchausen, questa volta lo sia davvero. House individua una possibile anemia aplastica e, tramite un'iniezione, fa in modo che la donna venga ricoverata di nuovo.

Un giornalista ha un'improvvisa crisi e cade a terra, sbattendo la testa contro una scrivania. Quando riprende conoscenza, le sue affermazioni sono confuse e incoerenti, così l'uomo viene ricoverato all'ospedale dove gli viene subito diagnosticato un problema di afasia. Nel frattempo, House e Stacy sono bloccati in aeroporto a causa del cattivo tempo, così il team è costretto a risolvere il caso con House al cellulare.

Mentre lo staff prova a individuare la giusta diagnosi riguardante una donna caduta preda di incontrollabili tremori muscolari, House e Stacy cercano di risolvere una volta per tutte i loro problemi inerenti sentimentali. Cameron teme di sottoporsi al test HIV. House alla fine chiude bruscamente la storia con la sua ex moglie e legge in anticipo il risultato del test di Cameron...

Un ragazzo di 16 anni viene condotto in ospedale dopo un incidente da cui è uscito gravemente ustionato, ma queste non bastano a spiegare le convulsioni di cui soffre e altri sintomi. House, nel frattempo, fa da cavia per condurre un test non ufficiale su di un nuovo farmaco contro l'emicrania per dimostrare che un suo collega della scuola di medicina è un ciarlatano.

House scopre un sorprendente segreto mentre sta cercando di aiutare una modella a liberarsi dalla dipendenza dall'eroina. Il dottor Wilson è fiducioso, ma non troppo, circa la possibilità che l'aumento dei dolori alla gamba di House sia la chiara indicazione che i nervi dell'arto malandato si stanno rigenerando spontaneamente.

House si occupa del caso di un uomo anziano colpito da un attacco di cuore che necessita di un urgente trapianto. Data l'età avanzata dell'uomo, la commissione rifiuta di inserirlo nella lista. L'equipe di House deve perciò stabilire la causa di morte di una donna sovrappeso al fine di stabilire se il suo cuore può essere utilizzato o meno

Il dottor House pensa che una donna stia utilizzando l'oro per uccidere suo marito. Il medico cerca le prove che potrebbero confermare i suoi sospetti, ma l'impresa si rivela più difficile del previsto. Dopo essersi separato dalla moglie, il dottor Wilson si è trasferito a casa di House, sconvolgendo non poco il suo equilibrio domestico.

Una adolescente ha un sistema immunitario compromesso a causa di una terapia alla quale è stata sottoposta dopo il trapianto del cuore. La ragazza ha una gravissima reazione allergica ed entra in shock anafilattico. L'opinione di House è che la ragazza sia stata punta da una zecca, ma purtroppo non si riesce a trovare il piccolo parassita.

Un ragazzino di sei anni viene condotto in ospedale con gli stessi sintomi manifestati da un'altra paziente che anni prima è deceduta. House è certo che i due casi siano identici e quindi si convince di poter prevedere l'esatto decorso della malattia del nuovo paziente. Per il burbero medico il "doppio" caso diventa un'ossessione.

Una donna arriva in ospedale con un pericoloso caso di insonnia. Per riuscire a mantenere in vita la paziente è necessario un trapianto di fegato. La compagna della donna è disposta a donarle parte del suo, ma i dottori sono a conoscenza del fatto che lei progetta di lasciarla. Cameron incolpa Foreman di averle rubato l'articolo sul quale stava lavorando.

House si occupa del caso di un guaritore di appena 15 anni, mentre Wilson si sente escluso dai giochi quando viene a sapere che il suo amico organizza un poker tutte le settimane, ma non lo ha mai invitato al tavolo. I due medici si scontrano quando il paziente di House, fervente religioso, restituisce la speranza a una donna affetta da un cancro in fase terminale.

Un poliziotto, ferito da un colpo di pistola alla testa, viene condotto in ospedale. Il paziente manifesta da subito una incontrollabile euforia. Foreman si reca a casa dell'uomo in cerca di prove; poco dopo, comincia a manifestare i medesimi sintomi, così i medici devono stabilire quale è la causa della malattia prima che le condizioni del loro collega prendano la medesima piega di quelle del poliziotto...deceduto.

La malattia di Foreman continua a progredire seguendo lo stesso schema di quella del poliziotto che è appena deceduto, solo più velocemente. House si convince che la soluzione all'enigma si cela dentro l'appartamento dell'uomo. Cameron rischia la vita del collega facendo eseguire una delicata procedura per estrarre un campione di tessuto dal suo cervello.

Una giovane madre ha un malore mentre sta facendo il bagno insieme al suo bimbo appena nato, che si salva per miracolo dall'annegamento. House e la sua squadra si occupano dei due casi: salvare la vita del neonato e nel contempo scoprire la causa del malore occorso alla madre. House scopre che Chase ha chiesto di essere trasferito all'unità neonatale per allontanarsi dal team, mentre Wilson ha un appuntamento con la Cuddy.

Una sedicenne in preda ad allucinazioni viene condotta in ospedale da un uomo che ha appena scoperto che la giovane è sua figlia. Le visioni sono il risultato della tragedia provocata dall'uragano Katrina. Il dottor House decide di occuparsi del caso, ma deve districarsi da una serie di menzogne inventate ad arte dalla giovane paziente.