Sheldon - che non vuole ammettere di sentire la mancanza di Leonard, ancora in viaggio - trascorre del tempo con Penny e quest'ultima, per evitare di continuare a perdere agli scacchi 3D, decide di condividere con il vicino di casa un suo segreto. Intanto, Raj cerca di superare la rottura con Lucy, mentre Amy e Bernadette sono insieme in un viaggio di lavoro.

Bernadette scopre che il motivo dietro l'improvvisa insicurezza e irritabilità del marito Howard è da ricondurre alla madre di lui. Nel frattempo, Leonard decide di tornare a casa tre giorni per fare una sorpresa a Penny ma nascondendosi da Sheldon, che una volta scoperto non prende bene il tradimento dell'amico.

Nonostante nessuno si sia presentato alla sua cena con delitto, Raj decide di coinvolgere gli amici in una caccia al tesoro fatta di indovinelli e test di logica ispirati a quelle che si organizzano nelle più famose università americane. Per paura di perdere, però, nessuno vuole far coppia con Penny, che la sorte affida a Sheldon, mentre Amy e Howard scoprono di avere una passione in comune e Leonard si rende conto di quanto sia competitiva Bernadette.

Amy riesce a rovinare uno dei film preferiti di Sheldon, I predatori dell'arca perduta, e per vendicarsi il fisico teorico decide di trovare difetti e incongruenze in tutto quello che lei ama. Nel frattempo, Penny si ritrova il libro della madre di Leonard tra la bibliografia d'esame, mentre Stuart e Raj decidono di iscriversi ad un sito di incontri per riaccendere la loro - inesistente - vita sentimentale.

Amy rivela a Sheldon di aver accettato un lavoro come ricercatrice per un progetto nell'università dove lui lavora e teme che questo possa alterare il già delicato equilibrio tra di loro. Nel frattempo, Bernadette viene a sapere che Howard ha consigliato all'amico di non coinvolgere lavoro e vita sentimentale, perché rischierebbe di annoiarsi.

Howard decide di organizzare una serata romantica per Bernadette coinvolgendo tutto il resto del gruppo in occasione dell'anniversario del loro primo appuntamento e Leonard coglie l'occasione per ricordare a Penny di non essere la romantica che lei crede. Nel frattempo, dopo un silenzio durato giorni, Sheldon arriva ad una scoperta scientifica che rivoluzionerà la sua carriera.

Sheldon si imbatte in Professor Proton durante una visita in farmacia, e nei giorni successivi scopre con rammarico che da questo incontro è nata una collaborazione con Leonard e il suo idolo dell'infanzia. Nel frattempo, Raj rivela a Howard i suoi piani per una serata tra ragazze a casa sua e di Bernadette.

Frugando in una scatola di vecchi oggetti, Leonard trova per caso un dvd noleggiato sette anni prima e mai reso! Avendo usato la carta di Sheldon, il coinquilino gli prega di non impazzire a riguardo come al suo solito, ma quest'ultimo - mantenendo la calma - gli propone di mettersi nei suoi panni per capire i suoi processi mentali. Nel frattempo, Penny incontra Lucy - l'ex di Raj - alla Cheesecake Factory.

Il gruppo si ritrova a casa di Howard per il giorno del ringraziamento, e - grazie, inaspettatamente, ad una partita di football e a molte lattine di birra - Sheldon riesce a formare una sorta di rapporto padre/figlio con il padre di Bernadette. Nel frattempo, Penny ricorda di un Ringraziamento passato a Las Vegas insieme al suo ex Zach, qualche anno prima, e un particolare di quel viaggio potrebbe rovinare la storia con Leonard.

Sheldon è ancora tormentato dalla sua scoperta scientifica avvenuta per errore, e la situazione non migliora quando l'università lo obbliga a partecipare ad uno show radiofonico per spiegare quello che è successo. Nel frattempo, Raj è ospite per una settimana a casa di Bernadette e Howard ma quest'ultimo si pente dell'offerta quando l'amico diventa un miglior marito di lui.

Cosa sarebbe successo se Sheldon non fosse mai esistito? Il gruppo si fa questa domanda durante una festa di Natale a casa di Leonard, proprio quando il coinquilino è stato costretto a tornare a casa, in Texas, per il parto della sorella.

Penny comunica al gruppo di amici una notizia che potrebbe cambiare la carriera: ha ottenuto finalmente una parte in una serie tv. Quando però quest'ultima viene tagliata nel montaggio finale, l'aspirante attrice in crisi arriva ad una decisione riguardo la relazione con Leonard, unica cosa positiva della sua vita. Nel frattempo, Sheldon si incaponisce sulla battuta perfetta e scomoda la scienza per arrivare a formularla.

Penny chiede scusa rendendosi conto di aver sbagliato chiedendo a Leonard di sposarla, ma la pace dura poco quando lui per errore gli dice quello che pensa sulla decisione di lasciare il Cheesecake Factory per dedicarsi alla carriera di attrice. Nel frattempo, Amy non sa come rifiutare gentilmente le avance di un geologo a lavoro, mentre Sheldon è in vacanza e ne odia ogni minuto che passa.

Sheldon, Leonard, Raj e Howard sono in attesa di acquistare gli ambitissimi biglietti per il Comic-Con di San Diego, ma quando finiscono in coda e vedono sfumare davanti ai loro occhi la possibilità di passare tre giornate insieme ai loro idoli, Sheldon decide di organizzare la sua convention personale e invitare i suoi attori preferiti, tra cui James Earl Jones.

Amy convince Sheldon ad unirsi a Bernadette ed Howard per la serata di San Valentino, che passeranno cenando su un treno d'epoca. Nel frattempo, Penny e Leonard acconsentono a fare da dog-sitter per il cane di Raj, che però in un momento di distrazione finisce per mangiare un'intera scatola di cioccolatini.

Mentre Howard riceve una nuova proposta dalla NASA che non esita ad accettare, Penny incita Leonard ad andare, una volta per tutte, contro Sheldon e le sue assurde regole per decidere di sua spontanea volontà di comprare un tavolo a cui tutti possono sedersi e mangiare.

Bernadette scopre finalmente qual è il motivo di così tanto astio tra suo marito e Sheldon, e spinge Howard a cercare di recuperare la loro amicizia. Intanto Raj convince Amy ad aiutarlo nel campo sentimentale, mentre un problema con la sua macchina costringe Penny a rivalutare le sue recenti scelte lavorative.

Durante il viaggio in Texas insieme ad Howard, Sheldon decide di fare una sorpresa alla madre Mary, ma qualcosa va storto all'arrivo davanti alla sua casa d'infanzia. Intanto Raj organizza per il resto del gruppo una Cena con Delitto, con protagonista Stuart.

Sheldon e Penny sono entrambi travagliati da indecisioni: il fisico non sa cosa scegliere tra Playstation 4 e XBox 1, mentre l'aspirante attrice deve decidere se ritornare o meno sui suoi vecchi passi ed accettare una parte in un film terribile. Nel frattempo, Raj ottiene una seconda possibilità con Emily, la ragazza conosciuta sul sito di incontri che si è fatto sfuggire.

Mentre Sheldon si rende conto di aver basato la sua intera carriera su una teoria che non ha ancora portato a niente, Raj si prepara ad un appuntamento a quattro con Emily, Bernadette ed Howard. Quest'ultimo, però, si accorge di aver già conosciuto la ragazza dell'amico ed un terribile episodio del suo passato minaccia di tornare a tormentarlo.

Durante una serata che si prospetta noiosa, per evitare di sentire ancora Sheldon scervellarsi sul lavoro e Penny lamentarsi del suo nuovo assurdo film, Leonard propone di far tornare la tradizione del giovedì in cui "tutto può succedere". Nel frattempo, Raj fa compagnia ad Howard, che assiste la madre malata.

La festa di Star Wars che viene celebrata il quattro maggio, quest'anno coincide purtroppo con l'improvvisa morte di Professor Proton, uno degli idoli di Sheldon e la ragione per la quale il fisico ha deciso di entrare nel mondo della scienza. Nel frattempo, Penny e Leonard ricadono sull'argomento matrimonio e proposte.

Proprio quando Penny decide di mettere il massimo impegno nel disastroso film che sta girando, le cose sul set non vanno come previsto e sia lei che Wil Wheaton vengono licenziati. Nel frattempo, Howard e Bernadette hanno un assaggio di come sarà la vita da genitori quando la madre di lui è costretta a letto, mentre Raj scopre Emily ad un appuntamento al cinema con un altro ragazzo.