Leonard e Amy si mettono in viaggio verso l'Arizona per far tornare a casa Sheldon. Nel frattempo, Bernadette offre a Penny l'opportunità di un colloquio per la società farmaceutica per cui lavora, mentre la relazione tra Stuart e Mrs. Wolowitz mette a disagio Howard.

Sheldon è costretto a insegnare ad una classe, ma Howard sorprende gli amici quando decide di prendere il suo posto. Nel frattempo, mentre la tensione cresce tra Penny e Bernadette, Amy è in grado di prendere le difese di entrambe.

Leonard e Penny tentano di dimostrare a Sheldon di essere nel torto, dopo che quest'ultimo confessa ai due di essere una coppia "inferiore" rispetto a lui e Amy. Nel frattempo, Howard si fa prendere dall'ansia quando la NASA gli chiede di fare il primo lancio della pallina durante una partita di baseball dei Los Angeles Angels.

Raj decide di far conoscere al resto del gruppo la sua nuova ragazza, Emily, ma quest'ultima sa della notte passata insieme a Penny e fin da subito non mostra grande simpatia nei suoi confronti. Nel frattempo, Leonard propone di investire nel negozio di fumetti di Stuart, mentre Howard prova un sempre più forte astio nei suoi confronti a causa della madre.

I ragazzi si rendono conto di quanto tempo sia passato dall'ultima volta che hanno unito le loro forze per inventare qualcosa di nuovo, quindi decidono di passare un sabato sera all'insegna del brainstorming. Nel frattempo, Penny, Bernadette e Amy colgono l'occasione per trascorrere il fine settimana a Las Vegas.

Per testare se siano in grado di sopravvivere a una spedizione di ricerca in una miniera, Raj e Sheldon decidono di simularne l'ambiente addentrandosi nei sotterranei dell'università. Nel frattempo Penny e Leonard temono di rovinare il loro rapporto per questioni di soldi e stipendi, e decidono di chiedere aiuto a una coppia ormai collaudata, Bernadette e Howard.

Penny confessa di nascondere l'anello di fidanzamento e flirtare con i clienti per aumentare le vendite, ma questo approccio porta presto a conseguenze quando uno di questi, il dottor Lorvis, pensa di avere una chance con la ragazza e scopre dove abita. Nel frattempo, Amy e Bernadette hanno una discussione su quale sia il comportamento appropriato per una donna scienziato.

Durante una serata tra Amy, Bernadette e Penny salta fuori l'argomento del ballo studentesco, e visto che per la maggior parte dei membri del gruppo non è mai stata una bella esperienza, le tre decidono di organizzarne uno sul tetto del palazzo. Nel frattempo, Howard è sempre più a disagio con lo stretto rapporto che Stuart sembra avere con sua madre.

La giornata di Sheldon viene sconvolta dalla notizia che Leonard ha deciso di sottoporsi ad un intervento per correggere il suo setto nasale. Nel frattempo Raj riceve la notizia della separazione dei suoi genitori, un evento che porta Bernadette ed Howard a valutare il loro matrimonio.

Mentre Sheldon si appresta a registrare la sua ultima puntata di Fun with Flags, Leonard, Howard e Raj sono occupati nello sgomberare l'ufficio di uno dei professori dell'università, recentemente deceduto. Nel frattempo, ad una festa aziendale Bernadette scopre che tutti i suoi colleghi hanno paura di lei e dei suoi modi bruschi ed aggressivi.

Mentre Amy si organizza per ospitare il primo natale in stile Vittoriano, Sheldon decide di farle pagare la sua ossessione per il Natale con un regalo sentito. Nel frattempo, Howard e Leonard si attardano a lavoro dopo che un uccello contamina un laboratorio sterilizzato.

Amy e Penny si lamentano del fatto che le serate sono sempre monopolizzate da quello che i ragazzi vogliono fare, senza tener conto dei loro gusti; Sheldon propone quindi di passare una giornata a reggere le borse delle due in un tour di shopping. Nel frattempo, Raj è nervoso per una spedizione spaziale di cui è responsabile ed Howard cerca di calmarlo.

Dopo aver cambiato specializzazione, Sheldon si ritrova in una fase di stallo e nel trovare una soluzione scopre che solo con ansia, stress e rabbia riesce a superarla. Nel frattempo Howard comincia a prendere in giro Raj e la morbosa relazione con il suo cane con un gioco chiamato "Emily o Cinnamon".

Leonard ha un'improvvisa intuizione che potrebbe essere la base per una scoperta rivoluzionaria, e quando Sheldon elabora la teoria e la fa diventare una ricerca, i due decidono di pubblicarla online, ricevendo numerosi elogi ma attirando anche l'attenzione di un commentatore che si diverte a provocarli. Nel frattempo Amy, Penny e Bernadette passano la serata a scavare nel loro passato per trovare momenti imbarazzanti.

Dopo un litigio con Amy, Penny cerca di insegnare a Sheldon delle tecniche per lasciar correre e non portare rancore, ma l'ex aspirante attrice non riesce a seguire il suo stesso consiglio quando viene a sapere di come l'amica l'ha ingannata negli ultimi mesi. Nel frattempo la tensione tra Stuart ed Howard si fa sentire con la riapertura del negozio di fumetti, mentre Leonard e Raj si imbattono in Nathan Fillion.

Sheldon e Penny partecipano ad un esperimento psicologico che tenta di provare come si possa costruire a tavolino un rapporto romantico. Nel frattempo Leonard, Emy, Raj ed Emily passano la serata a risolvere indovinelli rinchiusi in una stanza con uno zombie, mentre Howard scopre che l'aereoporto ha perso il bagaglio che conteneva le ceneri della madre.

Amy e Sheldon decidono di portare la loro relazione al gradino successivo, e proprio mentre si trovano nel negozio di animali per scegliere una tartaruga da adottare Sheldon rivela di aver fatto domanda per diventare uno dei primi umani a colonizzare Marte. Nel frattempo Leonard sorprende Penny con un nuovo acquisto, mentre Raj va nel panico quando il suo ficcanasare nell'appartamento di Emily porta a conseguenze che non può nascondere.

Howard scopre che tutto il cibo preparato e congelato dalla madre defunta rischia di andare perso quando la corrente salta in tutta la casa, quindi decide di invitare a cena gli amici per approfittarne. Nel frattempo Leonard non viene citato in un articolo scientifico scritto a quattro mani insieme a Sheldon.

Leonard e Sheldon sono inviaggio verso Berkeley quando, per ingannare il tempo, decidono di fare tappa allo Skywalker Ranch di George Lucas. Nel frattempo Howard e Bernadette cercano di fare un inventario di tutte le cianfrusaglie della madre di lui, ma finiscono per scontrarsi quando viene messo in mezzo il Tardis.

Sheldon è triste durante uno degli appuntamenti settimanali con la sua ragazza, un particolare che viola regole stabilite, e per cercare di risollevare il morale Amy propone la costruzione di un fortino di coperte. Nel fratempo Penny prende parte al podcast di Wil Wheaton, mentre Howard scopre di avere un fratellastro.

Raj chiede aiuto agli amici quando gli viene chiesto di proporre un progetto per un eventuale messaggio ed il mezzo di comunicazione da usare in caso NASA scopra vita su altri pianeti. Nel frattempo Penny considera l'ipotesi di tornare a recitare, e chiede consiglio a Sheldon sul da farsi.

Dopo una spesa superflua e spropositata, il padre di Raj decide di interrompere l'aiuto finanziaro al figlio, mentre Howard decide di misurare le sue abilità di ingegnere proprio sul drone acquistato. Intanto Leonard viene invitato a fare un discorso durante la cerimonia della consegna dei diplomi nella sua vecchia scuola.

La madre di Sheldon e la madre di Leonard si incontrano per la prima volta, e le loro due visioni opposte sulla vita e sul modo di educare i figli si scontrano. Nel frattempo Bernadette si rende conto di avere in case tre bambinoni, Stuart, Howard e Raj.