Penny e Leonard sono ad un passo dal matrimonio, ma la rivelazione del fugace tradimento di lui aleggia ancora sulla coppia e rischia di rovinare la giornata. Nel frattempo Sheldon fatica a capire per quale motivo Amy abbia bisogno di tempo e spazio per decidere sulla loro relazione.

È passato un giorno dal matrimonio tra Penny e Leonard ed i due ancora non hanno nemmeno provato a risolvere la questione del tradimento. Nel frattempo Sheldon si appresta a registrare una nuova puntata di Fun with Flags senza Amy.

Non avendo potuto organizzare una festa prima del matrimonio, Howard e Raj decidono di partire per il Messico insieme a Leonard per l'addio al celibato di quest'ultimo. Nel frattempo Penny rivela di non aver ancora comunicato alla sua famiglia il suo nuovo status di moglie, mentre Amy vuole cambiare qualcosa del suo aspetto dopo la rottura definitiva con Sheldon.

Dopo la rottura dell'accordo di convivenza, Sheldon decide di tornare indietro nel tempo, nello specifico nel 2003 e prima dell'incontro con Leonard, per tornare ad essere uno scienziato privo di scomode emozioni. Nel frattempo Howard e Raj formano un duo musicale per aiutare Stuart a movimentare il negozio.

I ragazzi decidono di prendere lezioni di scherma da Barry Kripke per fare un po' di movimento, ma Sheldon si ritrova in una posizione scomoda quando il collega mostra interesse verso Amy. Nel frattempo Penny, Amy e Bernadette cercano di aiutare Stuart ed il suo negozio di fumetti ad attrarre una clientela femminile.

Nel bel mezzo di un ammanco nelle scorte di elio, Sheldon e Leonard optano per estremi rimedi nel cercare di ottenere il rifornimento di cui hanno bisogno per il loro esperimento. Nel frattempo Penny e Bernadette scaricano un app sul telefono di Amy per facilitarle la possibilità di trovare un nuovo ragazzo.

Wil Wheaton propone a Sheldon di partecipare ad un documentario su Leonard Nimoy e Spock, ma durante l'intervista lo scienziato fatica a trattenere le emozioni riguardo la recente rottura con Amy. Nel frattempo Howard e Bernadette discutono su come rimodernare la casa.

Deciso a voltare pagina, Sheldon decide di chiedere aiuto ad Howard e Raj per pubblicare online una serie di difficili indizi e indovinelli per cercare una nuova compagna degna del suo intelletto. Nel frattempo Penny e Bernadette cercano di scoprire qualcosa di più su Dave, l'uomo con cui Amy sta uscendo.

Nel giorno del Ringraziamento, Sheldon non riesce a trovare qualcuno che lo accompagni nella visita all'acquario, e per non sprecare i biglietti Amy decide di passare la giornata insieme come amici. Nel frattempo Howard accetta di mala voglia di fare volontariato alla mensa dei poveri insieme a Bernadette, Raj ed Emily, mentre Penny scopre che Leonard la conosce meglio di quanto creda.

Sheldon è convinto che la lenta discesa verso la pazzia abbia inizio quando non riesce a togliersi dalla testa una melodia di cui non sa individuare la provenienza. Nel frattempo Amy decide di dare un'altra possibilità a Dave, mentre Howard e Raj scoprono che la loro nuova band ha già un accanito sostenitore.

Il compleanno di Amy cade proprio il giorno in cui l'ultimo episodio della saga di Star Wars esce nei cinema, e Penny consiglia a Sheldon di rinunciare al biglietto della prima per poter passare la serata insieme alla sua ragazza. Nel frattempo, Howard, Leonard e Raj devono decidere a chi donare il quarto biglietto.

Per aiutare Penny e la sua carriera, Leonard acconsente a prendere un appuntamento con una psichiatra, la quale gli rivela di non approvare i metodi della madre, anch'ella rinomata e pluripremiata neuroscienzata. Nel frattempo Sheldon e Raj scoprono un asteroide di media grandezza, mentre Howard e Bernadette si preparano al trasferimento di Stuart.

Dopo aver costretto gli amici ad una settimana di influenza, malumore e irascibilità, Sheldon scopre che Leonard, Howard e Raj stanno organizzando una vacanza a Las Vegas e non hanno intenzione di invitarlo. Per rimediare, Sheldon decide quindi di imparare l'arte dell'empatia e delle scuse.

La nonna di Sheldon arriva in città, ma l'incontro con Amy non va come previsto, visto che la donna sembra avere un conto in sospeso. Nel frattempo Raj incontra un'aspirante scrittrice che gli chiede aiuto con un progetto, e questo lo manda in crisi sul futuro della sua relazione con Emily.

Stanco di rimuginare su Claire, Raj si fa coraggio e decide di rompere il rapporto con Emily, proprio alle porte di San Valentino. Nel frattempo Leonard e Penny fanno i conti con l'eta che avanza, mentre Amy e Sheldon si preparano ad una puntata in streaming di Fun with Flags.

Dopo aver annunciato la lieta notizia ad Howard, quest'ultimo e Bernadette rivelano al gruppo di essere in attesa di un erede, un cambiamento radicale nella loro vita che manda i due in una spirale di preoccupazioni e ansia.

Amy riesce a convincere Sheldon a superare le traumatiche esperienze passate riguardo al suo compleanno e a permetterle di organizzare una festa con gli amici ed i colleghi, ed un invitato speciale.

Sheldon, Leonard e Howard scoprono di non poter brevettare la loro invenzione senza consegnare una grossa fetta delle royalty all'università. Nel frattempo Raj chiede aiuto ad Amy, Bernadette e Penny nel decidere cosa fare con l'ormai ex Emily.

Penny e Bernadette decidono di aiutare i mariti nel loro progetto, ma Howard e Leonard le lasciano sole quando si presenta loro l'opportunità di vedere in anteprima un atteso blockbuster. Nel frattempo il computer di Sheldon è ormai un ricordo, ed Amy decide di fargli una sorpresa comprandogliene uno nuovo.

Dopo aver scoperto che una ricerca scientifica sostiene l'importanza della natura nell'arricchimento intellettuale, Sheldon acconsente a passare un fine settimana insieme ad Amy, Penny e Leonard in una baita nel bel mezzo di una foresta. Nel frattempo Raj si fa in quattro per Bernadette e la futura prole Wolowitz.

Mentre Penny e Sheldon si scontrano con Leonard ed Amy a sull'importanza della trimestrale riunione tra coinquilini, Howard e Raj si ritrovano a litigare sulle proprie condizioni sentimentali. Le animosità all'interno del gruppo finiscono per rovinare la serata organizzata per guardare l'ultimo episodio di Game of Thrones.

Sheldon e Bernadette rimangono a casa mentre Penny, Leonard, Amy e Raj si godono una serata di degustazioni di vini. Nel frattempo Raj decide di farsi accompagnare da Claire e non da Emily, mentre una vecchia conoscenza di Penny manda in crisi Howard e Leonard sulle implicazioni della loro nuova invenzione.

La madre di Leonard fa visita al figlio, ma mentre quest'ultimo cerca di evitarla a tutti i costi, Penny desidera farsi finalmente accettare come nuora. Nel frattempo Sheldon cerca di trovare una soluzione ad impegno quando viene invitato ad una speciale proiezione di The Avengers.