Mentre Leonard e Penny si preparano alla cerimonia nuziale, l'intero gruppo di amici è alle prese con le famiglie degli sposi e con la prospettiva di una possibile relazione tra Mary ed Alfred. Nel frattempo Howard teme che l'esercito possa sottrargli la sua nuova invenzione.

Howard riceve una visita dal Colonnello Williams a proposito della sua invenzione, e Leonard fa promettere a Sheldon di non aprire bocca durante l'incontro. Nel frattempo Bernadette scopre che i colleghi son venuti a sapere della sua segreta gravidanza, e Penny confida ad Amy di esserne colpevole.

Quando la tensione nel gruppo sale in vista del completamento del progetto assegnatogli dal governo, Sheldon decide di provare una bevanda energetica per rimanere sveglio. Nel frattempo Penny ed Amy vanno ad una "festa" organizzata dal geologo Bert, mentre Raj scopre i veri sentimenti che Bernadette prova nei confronti della sua gravidanza.

Costretta ad abbandonare il suo appartamento per un problema idraulico, Amy convince Sheldon a passare cinque settimane insieme nell'appartamento di Penny per testare la loro compatibilità sul tema della convivenza. Nel frattempo Raj confessa a Bernadette ed Howard di essere a conoscenza del sesso del nascituro.

Dopo una notte insonne, Amy si rende conto che la convivenza con Sheldon non sta dando buoni risultati, sopratutto dopo la minaccia di trovare un nuova compagna. Nel frattempo Howard e Bernadette decidono di rinunciare ad una breve vacanza, ma scoprono che la loro casa ospita due intrusi durante le loro assenze.

Sheldon organizza un brunch a sorpresa per accontentare Amy, ma gli ospiti scoprono che le intenzioni dello scienziato non sono poi così nobili. Nel frattempo Penny viene invitata ad una convention per parlare dei suoi due film, mentre Howard e Raj fanno shopping in vista dell'arrivo del bambino.

Sheldon scopre che l'appartamento di Amy è stato riparato da due settimane, e che la sua ragazza gli ha mentito per continuare a vivere insieme. Nel frattempo Leonard scopre che Penny ha spostato tutti i suoi cimeli in un deposito.

Raj comincia a provare attrazione per Isabella -la donna che pulisce il suo laboratorio- ma mente sul suo lavoro agli amici, mentre un esperimento di Amy effetturato unendo le cellule epiteliali sue e di Sheldoon porta quest'ultimo a desiderare un figlio.

Stephen Hawking interviene quando Sheldon prova della gelosia professionale quando scopre che Bert una borsa di studio MacArthur per il suo lavoro sugli organismi endolitici. Nel tentativo di sotterrare l'ascia di guerra, lo scienziato invita il geologo ad una registrazione di una puntata dell'Ellen DeGeneres Show.

Una guerra si scatena tra Sheldon e Leonard quando i due ex coinquilini cercano di dividersi i propri averi, ritrovandosi in disaccordo su chi debba tenere la bandiera ufficiale dell'appartamento. Nel frattempo Stuart cerca di trasferirsi di nuovo a casa di Bernadette ed Howard, scatenando le gelosie di Raj.

L'imminente nascita del bambino di Howard e Bernadette coincide con il compleanno di Amy, un evento che interferisce con un annuale appuntamento con Sheldon. Nel frattempo Raj si demoralizza rendendosi conto di essere l'unico a non aver attraversato importanti cambiamenti nella sua vita, mentre il pianto della nuova arrivata ricorda qualcuno di familiare.

Mentre Bernadette ed Howard faticano a gestire una bambina costantemente in lacrime, Leonard e Penny si imbattono in una serie di disavventure quando cercano di abbattere un albero di Natale. Nel frattempo Sheldon rivela di aver fatto visita alla madre durante le vacanze di Natale, e di essere rimasto dispiaciuto nello scoprire che Mary pensava che non avrebbe mai trovato una partner.

Penny crede che il matrimonio abbia smorzato gli entusiasmi di Leonard, il quale pensa di essere l'unico ad impegnarsi nella relazione. Nel frattempo Howard e Raj cercano di stabilire un percorso nella stanza di Halley per evitare che il pavimento faccia rumore e la disturbi.

Nel tentativo di empatizzare con le emozioni altrui, Sheldon si arma di una macchina sperimentale che legge le altre persone al suo posto, provocando un litigio tra Leonard e Penny. Nel frattempo Raj chiama a raccolta tutte le sue ex per scoprire il motivo dietro la sua solitudine, mentre Howard promette all'amico di diventerare suo partner nel caso non funzionasse con Bernadette.

Dopo aver finalmente terminato il sistema di controllo per l'esercito, Sheldon pensa di poter fare di meglio ma Leonard lo distrae con un viaggio che gli permette di realizzare uno dei suoi sogni. Nel frattempo Penny ed Amy cercano di distrarre Bernadette dal ruolo di madre mentre Raj e Stuart fanno da babysitter ad Halley.