Sheldon decide di uscire con Amy per conoscerla meglio, ma non avendo una macchina Penny è costretta ad accompagnarlo all'appuntamento. Nel frattempo, Howard si ritrova a dover andare al pronto soccorso a causa di un "problema" con congegno NASA di sua invenzione.

Dopo aver tentato con dieta ed esercizio fisico, Sheldon decide di costruire un suo alter ego robotico in grado preservare il suo "fragile corpo" per poter vivere abbastanza e testimoniare le future scoperte scientifiche.

Allontanatosi da Amy, Sheldon cerca di rimpiazzare la sua compagnia circondandosi di gatti. Leonard, preoccupato per la sua sanità mentale del coinquilino, chiama in aiuto la madre, Mary, che con la psicologia inversa tenterà di riappacificare i due amici.

Howard, con l'aiuto di George Takei e Katie Sackhoff, riesce a riconquistare Bernadette. Sheldon e Raj si trovano ad affrontare i problemi di convivenza all'interno dello stesso ufficio.

Leonard si rende conto di essere l'unico del gruppo senza una ragazza, così chiede aiuto ad Howard e Bernedette gli presenta una sua amica, Joy. Amy vuole che Sheldon conosca sua madre, lui decide di chiudere la relazione e fa di tutto per evitarla.

Raj scopre che quando la sorella Priya gli fa visita si incontra segretamente con Leonard, segreto che Sheldon cerca di mantenere inventandosi un fantomatico incontro dell'amico con un'irlandese conosciuta in un pub.

Sheldon compromette una fortunata opportunità di lavoro per Howard, durante un colloquio con un'agente dell'FBI, Angela Paige. Nel tentativo di ottenere il perdono di Wolowitz, Sheldon offrirà all'amico la cosa a lui più cara.

Sheldon, Leonard, Howard e Raj sono in fila per entrare in un cinema dove è in programma una proiezione straordinaria di Indiana Jones, e dove avranno a che fare con Will Wheaton, l'arcinemico di Sheldon. Bernadette, Amy e Penny hanno in programma una serata per sole donne.

Penny chiede a Leonard di fingere che siano di nuovo una coppia, per far piacere a suo padre in visita, Wyatt, che vede in Leonard il ragazzo giusto per la figlia. Sheldon, preoccupato per il ritorno di fiamma, si occupa di stilare le nuove regole di convivenza tra lui e il coinquilino.

Amy si accorge di essere attratta sessualmente da Zack, ex ragazzo di Penny, e Sheldon cerca di aiutare l'amica a soddisfare questi suoi nuovi bisogni. Nel frattempo Raj e Howard discutono su chi potrebbe essere un migliore supereroe tra i due.

Penny torna con Zack per non rimanere sola a Capodanno e Sheldon propone alla coppia di unirsi e festeggiare insieme a loro facendoli travestire da Superman e Wonder Woman per il party al negozio di fumetti di Stuart, formando così l'American Justice League.

Leonard ha un'idea per un'applicazione per smartphone e chiede agli altri di aiutarlo a svilupparla. Sheldon prende il sopravvento e viene buttato fuori dal team, e decide - a malincuore - di aiutare Penny con la sua idea per un'applicazione, un "trova scarpe".

Il gruppo si sposta per un paio di giorni per partecipare ad una serie di conferenze scientifiche e Sheldon pianifica il viaggio in macchina. Bernadette incontra il suo ex, Gleen, cosa che manda in crisi Howard e rovina la loro permanenza in albergo. Penny e Leonard passano la notte insieme ma vengono disturbati da Raj.

Dopo una lezione universitaria non andata come sperava, Sheldon chiede aiuto a Penny pensando che delle lezioni di recitazione riescano a renderlo un insegnante migliore. Howard pensa che Raj abbia bisogno di compagnia femminile, ma quest'ultimo comincia a fantasticare sulla ragazza dell'amico, Bernadette.

Il capo del dipartimento di ricerca, Siebert, invita i ragazzi ad un party per raccogliere fondi per la ricerca, ma Sheldon si rifiuta. Leonard incontra la ricca signora Latham, che gli offre il suo appoggio finanziario in cambio di una notte insieme.

Bernadette, infastidita dalla presenza invadente della madre di Howard, gli chiede di fare una scelta, proponendogli di convivere. Priya è in città e decide di dare una nuova possibilità alla storia con Leonard, cosa che rende inaspettatamente triste Penny. Sheldon impara che quando un amico è in difficoltà è tradizione preparare del thè.

Leonard comincia a passare le serate a casa di Raj e Priya ma Sheldon si sente tradito, talmente tanto da organizzare una serata con altri "amici" e invitando via twitter anche LeVar Burton. Penny esce con Amy e Bernadette sperando di riuscire non pensare a Leonard almeno per una sera.

Howard riesce a mandare in crisi Sheldon con un trucco magico che non riesce a capire. Intanto Priya, infastidita dalla costante presenza di Penny, chiede a Leonard di porre fine alla loro amicizia.

Dopo aver chiamato l'FBI, Sheldon chiama la polizia perché un giocatore di World of Warcraft è riuscito ad impossessarsi del suo account. Nel disperato tentativo di recuperare ciò che gli appartiene, Penny riuscirà ad aiutarlo ad affrontare Todd Zarnecki, l'hacker-bullo che si rifiuta di restituire il "tesoro" di Sheldon.

Mentre Amy e Sheldon diffondono pettegolezzi falsi sul loro conto per un esperimento che vede cavie i loro amici, Howard prende una decisione importante che cambierà per sempre il rapporto con Bernadette.

Dopo l'ennesima violazione da parte di Leonard al contratto di coabitazione, Priya prende in mano la situazione ed essendo avvocato riesce a smontare ogni regola di convivenza stipulata da Sheldon, che però si consola con una serata tra donne, trovando poi il modo di riportare l'ordine.

Mentre Sheldon inventa un gioco di scacchi per tre, Amy convince Bernadette a spiare le mosse di Priya durante una cena insieme ad Howard e Leonard. Intanto Raj testa un nuovo farmaco contro l'ansia sociale che però avrà effetti piuttosto indesiderati.

La madre di Howard viene trasportata d'urgenza al pronto soccorso dopo la notizia che il figlio si è fidanzato con Bernadette. Nel mentre, Penny e Priya fanno amicizia e si scambiano confidenze sulla vita sessuale con Leonard e Sheldon è terrorizzato dai germi che possono trovarsi nell'ospedale.