Raj - ormai l'unico rimasto single - viene invitato da Sheldon alla cena organizzata con Amy per festeggiare il loro anniversario. Intanto anche nello spazio Howard non riesce a sbarazzarsi della madre mentre Leonard e Penny non si sono ancora chiariti sull'improvvisa ed impulsiva proposta di matrimonio.

Amy confida a Sheldon i dubbi di Penny sulla relazione con Leonard e lui cerca di convincere la ragazza a non lasciare il suo amico. Intanto, nello spazio, Howard viene continuamente tartassato di scherzi e prese in giro da parte dei suoi colleghi.

Sheldon assume una giovane assistente - Alex Jensen - per controllare se nelle sue vecchie ricerche ci sia qualcosa che possa valergli un Nobel per la fisica, e questo nuovo arrivo scatena la gelosia di Amy. Intanto Howard confessa a Bernadette non sopportare più la vita nello spazio.

Howard si sente offeso quando nessuno dà la giusta importanza al suo ritorno dallo spazio. Intanto una serata di giochi diventa una vera e propria battaglia e Penny ed Amy si ritrovano a sfidare Sheldon e Leonard su vari fronti.

Howard parla continuamente dello spazio e Bernadette gli confessa che la cosa sta diventando insopportabile. Intanto Amy e Sheldon discutono sui loro costumi di Halloween, Raj aiuta Stuart ad organizzare l'annuale festa nel suo negozio di fumetti e Penny decide di mostrare interesse per il duro lavoro di Leonard.

Sheldon inizia una sfida on line con Steven Hawking e va nel panico quando lo scienziato smette di giocare, temendo di non essergli più amico. Intanto Penny tiene nascosto al gruppo di essere tornata a studiare al college, ma quando confessa il segreto a Leonard quest'ultimo tenta di aiutarla a sua insaputa.

Durante la registrazione di un episodio di "Fun With Flags!", l'ospite d'eccezione Will Wheaton insulta Amy e quest'ultima si offende quando Sheldon prende le parti dell'amico famoso. Intanto Bernadette fa notare ad Howard che tutte le sue cose sono ancora a casa della madre e lo costringe quindi ad un trasloco definitivo.

Leonard è geloso del nuovo compagno di studi di Penny, mentre Howard si accorge che Sheldon si tiene sempre venti minuti liberi al giorno e dopo aver scoperto, insieme a Raj, che in quel lasso di tempo si rinchiude in uno scantinato dell'università, è deciso a scoprire cosa nasconde.

Un posto nel parcheggio dell'università assegnato ad Howard scatena una faida tra lui e Sheldon, il proprietario originale del posto che però non ha mai usato. La rivalità tra i due si riversa anche su Amy e Bernadette ed è Penny a pagarne le conseguenze.

Howard si rende conto di non avere molto in comune con il padre di Bernadette ma quando l'uomo gli propone un'uscita di pesca, l'ingegnere è costretto a chiedere aiuto a Penny. Intanto Amy si ammala e Sheldon per contratto è costretto a prendersene cura.

I ragazzi decidono di passare il sabato sera a giocare a Dungeons & Dragons, e Leonard ha organizzato il gioco con un tema natalizio cosa che Sheldon, col il suo atavico disprezzo per il Natale, non gradisce. Intanto Raj, fuori dal gioco fin da subito, esce insieme a Penny, Amy e Bernadette per una serata tra donne.

Alex finalmente tenta la sorte chiedendo di uscire a Leonard il quale, fedele a Penny, rifiuta ma confessa agli amici di esserne lusingato. Intanto Sheldon si preoccupa dei comportamenti inappropriati della sua assistente e tenta di dissuaderla accusandola di essere schiava dei suoi ormoni.

Leonard, Sheldon, Raj ed Howard si preparano per andare al Comic Con di Bakersfield ma quando si presenta l'opportunità di fare un po' di scatti fotografici nelle location di Star Trek: The Next Generation il viaggio prende un'altra piega. Nel frattempo, a casa, le ragazze cercano di appassionarsi ai fumetti e capire come mai i ragazzi passino ore a discuterne.

Raj e Howard - quest'ultimo senza il permesso di Bernadette - comprano una stampante 3D dopo essere rimasti delusi dai loro ultimi acquisti, delle action figure personalizzate. Intanto Sheldon è costretto a lavorare con il suo acerrimo nemico Kripke, e quando si accorge che quest'ultimo è migliore di lui decide di mentire per salvarsi la faccia.

Dopo l'ennesimo affronto arriva la goccia che fa traboccare il vaso e Leonard non ne può più della convivenza con Sheldon, e decide quindi di rifugiarsi definitivamente da una riluttante Penny, costringendo l'ormai ex-coinquilino a trovare qualcun'altro con cui vivere. Intanto Bernadette e Howard vanno fuori città e quest'ultimo chiede a Raj di dare un'occhiata alla madre.

E' il giorno di San Valentino e mentre Howard e Bernadette sono nel bel mezzo di un periodo piuttosto litigioso, Leonard decide di organizzare qualcosa di speciale per Penny ma non ha messo in conto il peggiore degli imprevisti. Intanto Sheldon ordina ad Alex di trovare un regalo appropriato per Amy.

L'incontro con Lucy, la ragazza conosciuta nel negozio di fumetti di Stuart, non finisce nel migliore dei modi e Raj reagisce isolandosi e lasciandosi andare. Intanto, nel suo appuntamento con la rubrica sul mondo delle bandiere, /strong>Sheldon ospita Penny, che finisce per dare consigli all'amico su come comportarsi in video.

Secondo gli accordi con l'università, Sheldon, Howard e Leonard devono fare parte di un comitato per incoraggiare le donne a scegliere un futuro come scienziati e decidono quindi di rivolgersi ad un pubblico di ragazzine. Intanto Raj chiede aiuto per un appuntamento con Lucy, e alla fine opta per un incontro inusuale in biblioteca.

Howard e Bernadette organizzano una cena tra amici e Sheldon coglie l'occasione per riordinare il loro armadio, trovando una vecchia lettera ancora chiusa del padre di Howard. Quest'ultimo però decide di bruciarla e Sheldon rimane l'unico a conoscerne il contenuto.

Un vecchio professore dell'università muore e improvvisamente si libera un posto per una cattedra e quindi un lavoro a tempo indeterminato. Leonard, Sheldon e Raj si sfidano quindi a vicenda per aggiudicarsi l'agognato posto di lavoro, ma non hanno messo in conto che Barry Kripke possa mettergli i bastoni tra le ruote.

Sheldon ha dei seri problemi con l'idea di lasciare le cose in sospeso, che siano una serie tv o una canzone, quindi Amy decide di mettere a frutto i suoi metodi di neuroscienziata per risolvere il problema. Intanto Penny si chiede come mai non riesca ad appassionarsi a niente mentre Raj scopre che Lucy ha scritto di lui sul suo blog.

Sheldon scopre che il suo idolo, Professor Proton - un fisico che conduceva un programma per bambini -, adesso è costretto ad animare feste di compleanno ed insieme a Leonard decide di prenotare una performance. Intanto Raj chiede a Bernadette e Howard di fare da dog-sitter alla sua adorata Cinnamon.

Mentre le ragazze si concedono un fine settimana a Las Vegas, i ragazzi decidono di darsi alla pazza gioia e passare il tempo giocando a Dungeons & Dragons. Quando però un imprevisto fa tornare a casa Amy, Bernadette e Penny, quest'ultime si uniscono al gioco.