Dopo l'ennesimo affronto arriva la goccia che fa traboccare il vaso e Leonard non ne può più della convivenza con Sheldon, e decide quindi di rifugiarsi definitivamente da una riluttante Penny, costringendo l'ormai ex-coinquilino a trovare qualcun'altro con cui vivere. Intanto Bernadette e Howard vanno fuori città e quest'ultimo chiede a Raj di dare un'occhiata alla madre.