Dopo l'esclusione dalla Casa Bianca, Joseph Kennedy Sr - accusato di essere antiamericano e di apoggiare Hitler - conta su suo figlio Joe come prossimo presidente degli Stati Uniti, ma alla sua morte in guerra si ritroverà costretto a puntare sul giovane ed inesperto Jack.

Con il fantasma delle relazioni extra-coniugali del marito e la minaccia di divorzio, Jackie Kennedy accompagna Jack verso la candidatura e la vittoria. Intanto Bobby avverte il padre Joseph che una volta finita la campagna elettorale si allontanerà dalla scena politica.

Bobby Kennedy viene nominato procuratore generale e comincia l'attrito con il direttore dell'FBI, Hoover. Intanto il neo presidente Kennedy si trova a dover affrontare il fallimento dell'invasione della Baia dei Porci a Cuba e la scoperta da parte dell'FBI dei suoi rapporti extraconiugali che lo collegano al mafioso Sam Giancana, e che mettono a rischio la sua amministrazione.

Bobby Kennedy comincia la sua battaglia contro la mafia e Sam Giancana promette vendetta: anni prima, all'insaputa di Joe Kennedy, Frank Sinatra si accordò con Giancana per il suo appoggio alla campagna presidenziale chiedendo in cambio di chiudere un occhio sui suoi traffici illeciti. Intanto il presidente affronta la questione della divisione di Berlino da parte dei sovietici.

Mentre Joe Kennedy, allontanato dai figli, è vittima di un grave ictus, Jack Kennedy e Bobby Kennedy affrontano la lotta contro il razzismo cercando di far iscrivere il primo uomo di colore, James Meredith, all'università di Mississipi.

Mentre l'amministrazione Kennedy affronta la minaccia nucleare e sovietica con la crisi dei missili di Cuba, Jackie Kennedy non sopporta più le umiliazioni pubbliche e i continui tradimenti del marito.

Attraverso lo scandalo per la relazione clandestina con Marylin Monroe e la perdita di un figlio, il 22 novembre 1963 Jack Kennedy e Jackie Kennedy arrivano a Dallas, dove il presidente incontra la morte per mano di Lee Harvey Oswald.