Ryan decide di suicidarsi attraverso un overdose di pillole, ma fallisce miseramente. La mattina seguente, fa la conoscenza di Jenna, la sua nuova vicina, che gli chiederà di badare al suo cane Wilfred. Nonostante per tutti Wilfred sia un semplice cane, Ryan vede un uomo Australiano in costume. Wilfred spingerà Ryan ad essere più coraggioso.

Ryan tradisce la fiducia di Wilson per guadagnare le simpatie di Jenna, accompagnandolo, a sua insaputa, dal veterinario. Il cane, sotto anestesia, gli rivelerà un segreto sulla padrona, che porterà Ryan a combinare una serie di disastri. Quando cercherà di risolvere la situazione, finirà per trovarsi faccia a faccia con un altro segreto della ragazza.

Ryan scopre il motivo per cui Wilfred ha lasciato il suo portafogli a casa di Spencer quando si presenta alla sua porta accusandolo di aver rubato la sua erba. Dopo averlo convinto della sua innocenza, Ryan diventerà involontariamente il nuovo migliore amico del suo vicino, che lo costringerà a guardare film porno ed a girare per strip-club.

Nel tentativo di riappacificarsi con sua sorella Kristen, Ryan è costretto a lasciare Wilfred in un centro di ritrovo per cani, sperando anche di abituare il cane a comportarsi più "da cane". Le cose non vanno come sperato e Ryan si rende conto che Wilfred potrebbe essere stato molestato da Darryl, il gestore del centro. Intanto, Kristen impara a lasciare andare.

Dopo aver conosciuto un amico di Jenna, Ryan decide di iniziare a fare volontariato presso una casa di riposo per anziani. Decide di portare con sé Wilfred. Quando un paziente muore e Wilfred viene trovato sul suo letto, un'infermiera crede che il cane abbia il potere di sentire quali persone stanno per morire e Wilfred diventa una star. Jenna decide di intervistare Ryan.

Ryan è sempre più annoiato dalla presenza del fidanzato di Jenna, quando Wilfred gli suggerisce di sabotare la loro relazione. Inizialmente, Ryan si rifiuta, per poi cedere alle richieste del cane. Decide così di sfruttare la competitività di Drew, che aveva promesso a Jenna di non darsi più a sport competitivi.

Ryan si ritrova coinvolto in un incidente automobilistico per colpa di Wilfred. Non essendo in grado di procurarsi i soldi per pagare i danni, e non volendo chiedere aiuto alla sorella, il giovane cercherà di seguire il consiglio del cane, decidendo di andare a cena con la donna che ha tamponato. Intanto, Wilfred è alle prese con l'inseguimento di un nuovo interesse amoroso.

Ryan si sente in dovere di aiutare Kristen ad organizzare una festa in onore del suo capo, considerando l'ultimo prestito fattogli dalla sorella. Durante la giornata, Wilfred scoprirà che Ryan pensa di essere responsabile per la morte del cane che aveva da bambino, e farà di tutto per far venire a galla la verità.

Il risentimento di Ryan nei confronti dell'eccentrica madre, Catherine, si amplifica quando il ragazzo nota un cambiamento nel comportamento di Wilfred. Il cane inizia a trattare Catherine come la madre che non ha mai avuto. La donna, appena uscita da una casa di riposo per persone affetta da disturbi mentali, renderà la vita di Ryan ancora più complicata.

Wilfred decide di utilizzare la malsana abitudine che Ryan ha di isolarsi per liberarsi di una peste che vive nel vicinato. Ryan viene invitato da Jenna ad un incontro con il resto dei vicini. Quando il ragazzo non si presenta ed in contemporanea avvengono dei furti per tutto il vicinato, Ryan verrà accusato di essere il ladro e dovrà pagarne le conseguenze.

Ryan si rende conto che la sua amicizia con Wilfred non ha fatto altro che trascinarlo per un percorso di autodistruzione. Il giovane decide allora di sistemare la sua vita; dice addio alla marijuana, si iscrive ad un corso di yoga insieme alla sorella. L'incontro con un uomo di nome Bruce, renderà ancora più complicato il mettere le cose in prospettiva.

Ryan conosce un'attraente turista italiana, Cinzia, che dopo un paio di brevi appuntamenti gli propone di tornare in Italia con lei. Nel prendere una decisione, Ryan dovrà affrontare le accuse di Wilfred e la prospettiva di abbandonare Jenna durante una situazione disastrosa. Intanto, quest'ultima riceve una proposta di matrimonio da parte di Drew.