Dopo il reboot, la Macchina ricomincia a fornire numeri di persone in pericolo: Reese e Shaw si mettono sulle tracce di un marinaio, in città per la cosiddetta Fleet Week. Nel frattempo, Carter è stata degredata a semplice poliziotto, mentre Root continua a rimanere in contatto con "le voci" anche all'interno dell'istituto di igiene mentale in cui è rinchiusa.

Paradossalmente, il nuovo numero che la macchina elabora è quello di un imprenditore del web - Wayne Kruger - in pericolo per aver elaborato un software in grado di eliminare totalmente la privacy, in modo che dati, abitudini e mosse dei cittadini siano costantemente visibili a tutti. Nel frattempo, Carter passa ai turni durante il giorno e le viene assegnato come partner un nuovo arrivato, Mike Laskey.

Per cogliere in flagrante Ian Murphy, sospettato di perseguitare ed uccidere donne, John chiede l'aiuto di Joss e Zoe Morgan che insieme a Shaw si recano in un club da lui frequentato nella speranza di incastrarlo. Nel frattempo, Root - ancora "prigioniera" in una casa di cura - confida al suo psichiatra di essere felice per sua imminente libertà.

Una chiamata d'emergenza di una donna il cui marito è improvvisamente scomparso in mare allerta la macchina. Reese si mette sulle tracce di questa persona d'interesse, Vanessa Watkins, ma i piani cambiano quando quest'ultima viene accusata di essere la colpevole. Nel frattempo, Carter consiglia al suo partner - Mike Laskey - di stare alla larga dal detective Terney.

La macchina fornisce il numero e il nome di un'immigrata dalla Russia e Shaw scopre che si tratta di una bambina rimasta orfana che - divertendosi a fare la spia per inseguire il suo sogno di diventarne una - ha scomodato gli interessi di troppi criminali che cercano di farla tacere. Nel frattempo, Carter continua ad investigare in solitaria per sgominare una volta per tutte l'HR.

Mentre Finch va sotto copertura per proteggere la nuova persona d'interesse, Timothy Sloan, Reese si mette sulle tracce di Shaw e scopre del coinvolgimento di Root. Quest'ultima ha bisogno dell'aiuto dell'ex agente dell'ISA per proteggere il nome che la macchina ha dato a lei: il fratello di Sloan. Nel frattempo, il partner di Carter, Laskey, capisce fino a che punto deve arrivare la sua fedeltà all'HR.

La nuova vittima fornita dalla macchina è un artista della truffa che si finge terapista e che tramite l'ipnosi riesce a rubare soldi ai suoi pazienti. Nel frattempo, Root è ancora rinchiusa a casa di Finch, mentre Carter scopre finalmente chi è a capo dell'HR.

Finch riceve dalla macchina quasi quaranta nomi di persone in pericolo, tutte appartenenti all'HR ed il mistero si risolve quando le intenzioni di Carter diventano chiare: chiedere aiuto ad Elias per mettere contro i poliziotti corrotti e Peter Yogorov, a capo della mafia russa. L'ex detective però non vuole l'aiuto di nessuno, cosa che la mette in serio pericolo di vita.

Reese e Carter hanno in custodia Alonzo Quinn, da consegnare direttamente l'FBI, ma hanno anche alle calcagna tutte le forze armate e i criminali di New York a servizio dell'HR, pronti a fermarli. Nel frattempo, Simmons ha modo di torturare Fusco per chiedergli informazioni sulla sua partner, mentre Harold - nel momento del bisogno - si rifiuta di chiedere aiuto all'unica persona che potrebbe aiutarla, Root.

All'indomani del tragico evento, nonostante le sue precarie condizioni fisiche Reese cerca vendetta e si mette sulle tracce di Alonzo Quinn, attualmente in custodia dell'FBI, per sapere dove trovare Simmons, colui che ha premuto il grilletto. Nel frattempo, Shaw convince Finch che l'unica soluzione possibile è coinvolgere Root.

Dopo essersi rimesso, la prima cosa che Reese fa è lasciare New York e non guardarsi indietro; Finch, preoccupato, chiede a Fusco di seguirlo e fare in modo che cambi idea. Nel frattempo però Harold ha smesso di rispondere alla macchina, ma quando Root si intromette e Shaw suggerisce di andarsene, l'uomo scopre che il nuovo numero fornito è quello di un suo ex compagno del MIT, Arthur Claypool.

Nonostante Claypool si ostini a ripetere che Samaritan - la sua creazione - non esisti più, Control ha comunque il coltello dalla parte del manico adesso che Shaw, Harold ed Arthur sono in trappola. Nel frattempo, la macchina ha dato modo a Root di avere un asso nella manica, mentre Fusco e Reese si ritrovano ancora in prigione dopo la loro azzuffata.

Reese tenta di allontanarsi il più possibile dal suo passato e da Finch, ma si ritrova presto costretto a contattare quest'ultimo quando - una volta imbarcatosi su un aereo - si rende conto che la Macchina gli sta fornendo indizi su un uomo in pericolo, Owen Matthews, seduto nel posto 4C.

Con il ritorno di Reese a New York e il team adesso al completo, la macchina fornisce il numero di Kelli Lin, un'organizzatrice di eventi che però nasconde un passato - ed una serie di abilità - che comporteranno un repentino e drastico cambio di strategia. Questo, però, potrebbe mandare in carcere tutti i membri della squadra di Harold per furto di antichità.

Finch va sotto copertura per proteggere da vicino un operatore di un call center del 911, Sandra Nicholson, che puntualmente riceve una telefonata sospetta che la mette in contatto con un altrettanto misterioso uomo. Nel frattempo, Fusco decide di aiutare uno dei nuovi arrivati al distretto con un apparente tentativo di rapina che però nasconde molto altro.

Come si intracciano i recenti passati di Reese, Finch e Shaw? Nel 2010 il braccio destro di Harold, uno squalo che si offriva al miglior offerente, viene messo sulle tracce dell'ultimo numero in pericolo, Daniel Casey, un abile hacker ingiustamente accusato di alto tradimento che non solo ha alle costole due pericolosi agenti CIA, ma anche gli uomini di Greer e Decima.

La Macchina fornisce sia a Root che a Finch ed i suoi aiutanti il nome della stessa persona in pericolo: Cyrus Grant è uno dei pochi individui capaci di accedere al luogo in cui si trova un nuovo e velocissimo processore, talmente potente da aiutare Decima e Greer ad attivare Samaritan, la seconda Macchina. Nel frattempo, nel tentativo di proteggere la persona d'interesse, Shaw si scontra con gli uomini di Collier.

Reese, Finch e Shaw si occupano di un ingegnere impegnato in progetti di ricostruzione in Iraq, Maria Martinez, sospettata di terrorismo quando viene colta ad ispezionare la sede dell'ONU e a pedinare un diplomatico francese. Nel frattempo, Root - con l'aiuto di Bear - è sulle tracce dello sfuggente Greer.

Mentre Finch e Fusco viaggiano verso Washington per indagare su uno degli ultimi attacchi portati avanti da Vigilance, Reese e Shaw si fingono ex studenti ad una riunione di classe per proteggere l'ultima persona d'interesse fornita dalla Macchina, Matthew Reed. Quello che i due ex agenti segreti non sanno è che Collier non si farà sfuggire l'occasione di colpirli.

Reese si reca a Washington insieme a Finch per fingersi un agente dei servizi segreti in modo da avvicinarsi ad un membro del Congresso, Roger McCourt, in pericolo di vita. Quest'ultimo, al centro degli attacchi da parte di Decima poiché contrario alla costante sorveglianza del governo ai danni dei cittadini, potrebbe essere la chiave per evitare che Samaritan si attivi.

Ufficialmente dei fuggitivi e dei ricercati, Reese, Shaw e Root cercano di sfuggire da Decima - ormai in versione beta ma già operativa - e da Greer. Quest'ultimo, però, tenta di attirare l'attenzione del disertore Harold compromettendo la vita della persona a lui più cara: Grace Hendricks.

La Macchina manda a Root cinque nomi diversi ma Reese e Shaw non riescono ad individuare chi sia la vittima e chi sia la minaccia quando tra questi c'è anche il numero di Control. Nel frattempo, Finch è sempre nelle mani di Decima e Greer ma ancora per poco, perché Collier e Vigilance sono sulle loro tracce.