Il Grey-Sloan Memorial Hospital attraversa un momento di caos e disorganizzazione subito dopo la tempesta e l'incidente dell'autobus: Meredith ha appena dato alla luce Bailey, mentre Arizona e Callie devono mettere da parte la loro crisi per riuscire a salvare più vite possibile. Nel frattempo, ancora nessuno sa che fine abbia fatto Webber.

Dopo il tradimento di Arizona, Callie decide di prendere Sofia e passare un po' di tempo lontana dalla moglie. Nel frattempo, Catherine viene a sapere della decisione di Meredith di operare su Richard nonostante le sue precarie condizioni, mentre Owen e Cristina affrontano la loro recente separazione. Il tutto all'indomani della tempesta e della morte inaspettata di uno degli specializzandi.

Mentre April aspetta il risultato del suo esame e Jackson discute con Owen su cosa dare la priorità nella crisi di budget post-tempesta, Derek e Meredith si barcamenano con il nuovo arrivato e la mancanza di sonno, proprio quando Richard si rifiuta di essere intubato per poter essere alimentato. Nel frattempo, Arizona cerca di convincere Callie a frequentare sessioni di terapia di coppia.

Mentre gli specializzandi sono rimasti in ospedale, Jackson e gli altri proprietari del Grey-Sloan si recano alla festa organizzata per raccogliere fondi, in cui Cristina si rende conto di essere ancora gelosa nei confronti di Owen, Callie - per racimolare simpatie - finge di essere vedova mentre Derek e Meredith ne approfittano per mandare avanti la loro strana competizione in mancanza del lavoro.

Derek e Meredith tornano a lavoro, ma quest'ultima fa fatica a bilanciare il voler essere una buona madre e al tempo stesso un ottimo chirurgo. Nel frattempo, Edwards cerca di fare una buona impressione a Catherine ma fallisce miseramente, mentre Joe si preoccupa che il padre di Alex - James Evans - segua il suo consiglio di ricoverarsi in una clinica per curare tossicodipendenze.

Meredith è indecisa sul percorso di ricerca da intraprendere, sopratutto quando una della alternative è continuare quello che la madre ha iniziato. Nel frattempo, Alex è ancora combattuto sul da farsi con il padre e contemporaneamente si allontana da Wilson, mentre Cristina paga le conseguenze delle sue decisioni, sia con Owen che con Meredith.

E' la serata di Halloween al Grey Sloan Memorial Hospital: mentre Leah affronta il suo primo spavento da possibile infezione, Shane si ritrova a dover affrontare i suoi demoni sulla morte di Heather. Nel frattempo, Webber approfitta della sua condizione per poter insegnare agli specializzandi, visto che Bailey è restia a riguardo e che a sua volta a che fare con l'improvviso ritorno di Ben.

La tensione tra Cristina e Meredith continua a crescere quando quest'ultima si rifiuta di aiutare l'amica e lasciarle usare la stampante 3D che l'ospedale ha acquistato per la sua ricerca. Nel frattempo, Miranda si comporta in modo strano, sia con Ben che nella sala operatoria, mentre Richard continua a rifiutarsi di alzarsi dal letto ed Emma Marling ha un colloquio con Callie per entrare a far parte dell'equipe di dottori.

Un vecchio paziente di Cristina fa causa a Callie per negligenza medica e per averlo ad averlo costretto all'amputazione di entrambe le gambe; Carlos, il padre dell'ortopedica, arriva quindi in città per dare supporto alla figlia e nel farlo scopre dei recenti sviluppi nel suo matrimonio con Arizona, cercando di convincerla a dare una seconda possibilità alla moglie.

Owen propone a Emma di passare il Ringraziamento insieme e di cucinare per tutti a casa di Meredith. Nel frattempo, Arizona confessa a Callie di aver avuto rapporti con un'altra persona durante la loro separazione, non specificando però che si tratta di Leah, mentre Ben confessa a Derek il precario stato mentale di Miranda.

Mentre Meredith e Cristina cercano di cambiare la storia della medicina, la prima su un bambino la seconda su una cavia, April deve affrontare il trio di sorelle arrivate in città per il suo addio al nubilato. Nel frattempo, Miranda viene seguita passo passo da una psichiatra per capire la gravità delle sue ansie e manie, mentre il padre di Alex - Jimmy - arriva all'ospedale in stato confusionario.

Mentre fervono i preparativi per il matrimonio di April e Matthew, gli ultimi successi di Cristina gettano benzina sul fuoco nel rapporto con Meredith, che si fa sempre più ostile. Nel frattempo, Derek rinuncia ad una nuova possibilità di lavoro per permettere alla moglie di lavorare sulla sua ricerca, mentre Shane prende l'iniziativa di operare un paziente senza supervisione.

I dottori del Grey Sloan Memorial Hospital affrontano le conseguenze degli eventi che hanno seguito il matrimonio: Meredith prova rancore verso Derek quando si rimangia la promessa di lasciarle spazio per la sua ricerca, Alex - furioso con Ross - cerca di riparare il rapporto col padre prima che sia troppo tardi, Callie ed Arizona si rendono conto che la loro riunione non funziona e Stephanie decide di prendere drasticamente in mano la situazione.

Sapendo che Stephanie è dietro la protesta al consiglio dell'ospedale, risultata nel divieto di "fraternizzare" tra superiori e dipendenti, Joe la incolpa per le conseguenze che affliggeranno il suo rapporto con Alex. Nel frattempo, Emma e Owen decidono di andare a vivere insieme, mentre Derek si abbatte quando scopre che la Casa Bianca ha cancellato il suo ultimo colloquio.

La giornata di Arizona comincia male e finisce ancora peggio, quando scopre chi è il l'oggetto delle proteste di Leah e consiglia una giovane paziente la totale amputazione delle gambe, andando contro il parere della moglie. Nel frattempo Stephanie continua ad evitare Jackson, mentre le conseguenze della regola di non fraternizzazione tra superiori e tirocinanti si ripercuotono sul lavoro di Joe ed Alex.

È il compleanno di Richard e la giornata non può iniziare in un modo peggiore: appena arrivato all'ospedale, Hunt gli consegna degli opuscoli sul pensionamento. Nel frattempo, Cristina si impegna per trovare una donna ad Owen, Derek e Callie discutono sul progetto che li sta mettendo uno contro l'altro, mentre Meredith decide di dare una svolta alla sua ricerca sulla stampa 3D.

Vuole continuare a vivere attaccato ad un respiratore e paralizzato dal collo in giù? La risposta di un uomo alla domanda di Cristina potrebbe cambiare la sua carriera e la sua vita. Cosa succederebbe nella vita di Owen e della brillante cardiologa se quest'ultima si facesse influenzare dalla reazione del suo paziente?

L'ospedale si popola improvvisamente di pazienti colpiti dall'influenza, che piano piano colpisce anche il resto dei dottori. Nel frattempo, Derek deve prepararsi per il discorso sulla sua ricerca, Alex ha un assaggio di come sarebbe la vita con uno studio privato, mentre gli specializzandi scommettono su chi si ammalerà per primo.

Cristina inizia la giornata con la nomina ufficiale per il prestigioso premio Harper-Avery, ma la realtà dei fatti è che un suo giovane paziente sta morendo e non può far niente per salvarlo senza l'approvazione dell'FDA. Nel frattempo, Derek e Callie testano il loro nuovo "giocattolo" che mappa le diverse emozioni nel cervello umano, mentre Alex prende una decisione definitiva sulla prospettiva di lavorare in privato.

Mentre Cristina si prepara al viaggio che la porterà alla cerimonia del premio Harper-Avery, Meredith, Derek e gli specializzandi affrontano una nottata in ospedale. Callie ed Arizona decidono su chi dovrà rimanere incinta tra le due per poter avere il secondo figlio, mentre la religione e la fede in Dio mette i bastoni tra le ruote tra la credente April e l'ateo Jackson.

Mentre Amelia si presenta improvvisamente a casa del fratello Derek, dando a quest'ultimo e a Meredith un po' di tempo da passare da soli, dopo la bruciante ed ingiusta sconfitta per il premio Harper-Avery Cristina è scomparsa da sotto il naso di Owen e della migliore amica. Nel frattempo, Alex confessa ad Arizona di essere intenzionato ad andarsene per la libera professione, mentre April è convinta che il matrimonio con Jackson sia irrecuperabile.

Mentre Cristina si trova a Zurigo per una conferenza sul lavoro che le ha fatto conquistare una nomination per il premio Harper-Avery, un'inaspettata sorpresa la porterà a contemplare se accettare o meno un'offerta di lavoro imperdibile. Nel frattempo, allo Sloan Grey Memorial Hospital si sta svolgendo un'importante operazione chirurgica per dividere due gemelle siamesi che coinvolge gran parte dello staff.

Dopo aver saputo che uno di loro verrà licenziato, gli specializzandi sono pronti a tutto per dimostrarsi indispensabili ai loro superiori, in particolare Stephanie. Nel frattempo, Meredith scopre che la sorella di Derek - Amelia - non vuole lasciare Seattle, mentre Owen dà il compito a Cristina di trovare un rimpiazzo a capo del dipartimento di chirurgia.