Mentre fervono i preparativi per il matrimonio di April e Matthew, gli ultimi successi di Cristina gettano benzina sul fuoco nel rapporto con Meredith, che si fa sempre più ostile. Nel frattempo, Derek rinuncia ad una nuova possibilità di lavoro per permettere alla moglie di lavorare sulla sua ricerca, mentre Shane prende l'iniziativa di operare un paziente senza supervisione.