Mentre Maggie tenta di rivelare ad una scontrosa Meredith di essere la sua sorellastra, Richard cerca di capire se sia il caso di confessare di essere suo padre. Nel frattempo, Kepner cerca di alleviare il dolore di Hunt per la perdita di Cristina, mentre Bailey scopre che Cristina ha lasciato il suo posto e le sue quote a Karev, diminuendo la possibilità per Miranda di far parte del consiglio dell'ospedale.

Durante i suoi primi giorni di lavoro, Maggie continua a fare una buona impressione su tutti i suoi colleghi, in particolare facendo facilmente amicizia con Amelia, mentre l'unica a non darle una possibilità e ad evitarla è proprio la sorella, Meredith. Nel frattempo, Richard continua a mantenere il suo segreto.

Mentre Jo fatica ad accettare l'amicizia tra Karev e Meredith - che dopo la partenza di Cristina si è ancora di più solidificata - Owen introduce Callie ad un gruppo di veterani nella speranza di poterli aiutare con protesi robotiche. Nel frattempo, Karev e Bailey si preparano al giudizio del consiglio su chi prenderà il posto di Yang.

Pierce crea scompiglio nello staff del Grey-Sloan Memorial Hospital quando decide di dimettersi dopo aver scoperto quello che Richard le ha tenuto nascosto tutto questo tempo. Nel frattempo, Derek è ancora ignaro della presenza di Maggie e fatica a comunicare con Meredith dopo aver rinunciato al prestigioso lavoro che lo aspettava a Washington, mentre Karev viene a sapere che il consiglio ha votato in modo unanime per Bailey.

La volontà di Arizona di tornare a studiare ed il rancore che Callie le porta per aver rovinato il progetto di un altro figlio è solo la punta dell'iceberg per la coppia: le due dottoresse sono costrette a continue sedute da una consulente matrimoniale, che non vedendo progressi suggerisce una temporanea separazione di un mese.

Arizona è stufa dei continui abusi e tentativi di sabotaggio da parte della dottoressa Herman, ma quando quest'ultima le rivela il motivo la pediatra è costretta a rivalutare le sue scelte. Nel frattempo, una paziente cattura l'attenzione di Owen quando scopre che quest'ultima ha servito in Iraq, mentre Derek cerca di far riappacificare Maggie e Richard, e la madre di April fa visita alla figlia in vista dell'arrivo del bambino.

Il passato turbolento di Amelia torna a tormentarla quando i genitori di una sua vecchia conoscenza vengono ricoverati d'urgenza in ospedale. Intanto Arizona è ancora dubbiosa su come comportarsi con Herman, la quale la mette in difficoltà con una paziente in uno stato di gravidanza rischioso e delicato. Nel frattempo, Wilson affronta la sua prima operazione in solitaria, mentre Meredith cerca di scusarsi con Maggie per la cena andata a rotoli.

Maggie e Meredith uniscono le forze contro Derek riguardo all'approccio da seguire per un delicato caso riguardante una paziente, una discussione che porterà la coppia ad affrontare una volta per tutte problemi ben più ampi. Nel frattempo Stephanie si accorge che qualcosa non va nella gravidanza di April, mentre Arizona chiede un consulto ad Amelia sul tumore che affligge la Herman.

Mentre Amelia ed Arizona cercano di trovare un modo per confessare ad Herman di aver trovato una cura per il suo apparentemente incurabile tumore, Jackson rivela ad April la notizia che il loro bambino potrebbe non superare il parto. Nel frattempo Meredith assume una baby-sitter in seguito all'improvvisa partenza di Derek per Washington.

April cerca di stare attiva ed avere un approccio positivo verso il destino del figlio in attesa dell'arrivo dei risultati del test, ma l'intromissione della religiosa madre nella coppia complica le cose. Nel frattempo Callie cerca di spronare Owen a buttarsi nella mischia e a riaccendere la sua vita sentimentale, mentre Meredith e Maggie lavorano in tandem per trovare una soluzione ad un complicato caso di tumore.

Mentre April e Jackson affrontano l'imminente tragedia in due modi diversi, Amelia e Stephanie lavorano insieme sul caso di un paziente che potrebbe aiutarle a capire meglio come muoversi durante la delicata operazione ad Herman. Nel frattempo Meredith cerca disperatamente una baby-sitter tra i colleghi che le permetta di visitare Derek a Washington.

Meredith torna dal fine settimana a Washington ma Maggie sa che la sorella nasconde qualcosa, e viene ferita quando quest'ultima reagisce in malo modo. Nel frattempo la madre di Jackson, Catherine, si aggira ancora nell'ospedale sperando di poter avere notizie sul figlio, mentre Miranda e Ben si scontrano sulla salute del fratello di lui, il quale viene improvvisamente ricoverato.

Prima di imbarcarsi nella delicata operazione che la impegnerà per diciotto ore, Amelia presenzia una conferenza con il resto dello staff in cui spiega il suo rivoluzionario approccio. Nel frattempo Herman continua ad insegnare ad Arizona durante le loro operazioni, preparandola per il suo primo tentativo in solitaria, mentre Bailey cerca di convincerle a prendere in considerazione il caso di una sua paziente.

Il momento della verità è arrivato prima del previsto, ed Amelia deve dimostrare di saper mettere in pratica tutte le rischiose teorie e procedure che servono per poter salvare la vita di Nicole. Nel frattempo, in sua assenza Arizona è costretta a prendere il comando durante una delicata operazione eseguita su una paziente di Miranda.

Una scossa di terremoto colpisce Seattle, e nel mare magnum di emergenze che seguono c'è anche quella di una bambina di undici anni che chiama il Memorial nel tentativo di salvare la madre. Nel frattempo Wilson si rende conto che Meredith non sbaglia un colpo dal 14 Novembre, mentre Ben ancora fatica ad accettare la situazione della sorella, e Maggie rifiuta le avances del radiologo dell'ospedale.

Mentre un caso di Alzheimer porta Richard a chiedersi se sia giusto informare Maggie sulla malattia che affliggeva la madre biologica, Meredith non è ancora riuscita a contattare Derek dopo che una misteriosa donna ha risposto al suo telefono. Nel frattempo Arizona scopre nel peggiore dei modi che l'ex moglie è tornata attiva in campo sentimentale, mentre April fatica a tornare quella che era prima della perdita del figlio.

Dopo un improvviso ritorno a casa, Derek spiega a Meredith di aver lasciato il telefono nel laboratorio, tralasciando però un importante particolare. Nel frattempo Owen scopre che la madre è stata ricoverata dopo una caduta, mentre Stephanie cerca di recuperare le ore che le servono per completare le altre specializzazioni.

Mentre l'ospedale è alle prese con un gruppo di bambini in gita scolastica, il pronto soccorso viene letteralmente invaso da un intero distretto di polizia preoccupato per due sue membri rimasti feriti sul lavoro. Nel frattempo Meredith confessa di sentirsi felice e di credere di avere tutt oquello che desidera, mentre Derek si abitua a dover lavorare sotto il comando della sorella Amelia.

Un insolito caso si presenta al pronto soccorso dell'ospedale, e l'arrivo di Catherine Avery offre a Stephanie ha l'occasione di capire per quale specializzazione sia più portata. Nel frattempo Callie ed Amelia discutono su una delicata operazione che potrebbe costare la carriera di una giovane golfista di successo, mentre Derek torna a Washington per dare le proprie dimissioni.

Le vittime di un incidente aereo vengono portate all'ospedale, ed i medici sopravvissuti al tragico evento che ha portato alla morte di Lexie e Mark ne risentono le conseguenze. Nel frattempo Meredith comincia a preoccuparsi quando la Casa Bianca la informa che Derek non si è mai presentato all'appuntamento, mentre l'ostilità tra Amelia ed Owen mette a rischio la salute di un paziente.

Durante il viaggio verso l'aeroporto, Derek è il testimone di un terribile incidente automobilistico che lo costringe a fermarsi e prestare primo soccorso alle vittime, nonché a ritardare il suo arrivo a Washington senza poter avvisare Meredith.

Dopo il funerale, la storia si ripete e Meredith molla tutto e tutti, andandosene con i figli senza lasciare traccia per mesi. Nel frattempo, April decide di partire insieme ad Hunt per portare aiuto in zone belliche, Ben e Bailey discutono su un ipotetico futuro, mentre Amelia affronta a modo suo la morte del fratello.

Una nuova mandata di giovani ed impazienti specializzandi arriva all'ospedale, mentre Owen informa i suoi colleghi che non riprenderà il ruolo di amministratore ma che al suo posto verrà scelto qualcun'altro. Nel frattempo April, Maggie, Meredith ed Amelia si occupano di un terribile incidente stradale avvenuto ad una considerevole distanza dall'ospedale.