Izzie ha un collasso a causa del dolore per la perdita di Danny. Meredith confessa a Cristina che ha fatto sesso con Derek la sera precedente. Derek e George contraggono la peste mentre operano una donna vittima di un incidente.

Cristine ci prova con Burke ma i due vengono sorpresi dai genitori di lui. Derek comunica a Meredith che vuole separarsi da Addison. Callie si assume le colpe degli slip appesi in bacheca.

George sveglia Meredith mentre sogna di essere coccolata sia da Derek che da Finn. Addison cerca di troncare la relazione con Mark...

Il dottor Mark Sloan viene assunto al Seattle Grace Hospital in qualità di chirurgo plastico. Alex cerca di passare farsi spostare di reparto, da ginecologia a chirurgia plastica, ma Addison pare non essere d'accordo.

Izzie non ha ancora depositato l'assegno che Denny le ha lasciato. Meredith non dice a Derek di aver tranciato la relazione con Finn. Durante un convegno sulla mortalità dei pazienti, la dottoressa Bailey viene interrogata sulla morte di Denny con una certa insistenza.

Burke e Cristina operano spesso insieme ma gli specializzandi non paiono essere particolarmente contenti della cosa. Karev è indeciso se scegliere ginecologia o chirurgia plastica. La dott.sa Bailey inizia a sentirsi emarginata dai colleghi.

Derek va a pescare con Preston. Meredith affronta un'operazione di cambio di sesso con Mark Sloan. Izzie riceve sostegno psicologico da un'altra dottoressa per affrontare il dramma della perdita di Denny.

Il padre di George viene ricoverato per una frattura alla clavicola ma accurate analisi finiscono per rivelare un cancro all’ esofago ed un problema alla valvola cardiaca. Burke si fa carico dell'operazione. La collaborazione sul lavoro avvicina Izzie ed Alex...

Un grave incidente riempie le corsie del Seattle Grace Hospital di morti e feriti. Cristina e Burke discutono ancora sugli interventi che lui può effettuare. George si rivolge alla dottoressa Hann per avere consigli riguardo l'operazione che sarà effettuata a suo padre.

Richard ordina a Cristina di rientrare al suo reparto proprio con Miranda. A Derek, invece, viene ordinato di attivarsi per guarire la mano di Burke. Durante il parto la sorella di Meredith subisce il cesareo.

Meredith e Derek hanno piccoli problemi di convivenza. Burke viene operato per eliminare il tremore alla mano. La presenza di suo padre in ospedale, per la nascita del nipotino, infastidisce Meredith.

Dopo il "quasi-bacio" Addison e Alex provano molto imbarazzo e perciò cercano doi evitarsi. I famigliari del padre di George staccano la spina ai macchinari a cui è attaccato, a causa delle ormai irreversibili condizioni in cui versa. Si scopre che Addison aspettava un bambino da Mark.

In ospedale arriva una ragazza malata di cancro fuggita da una comunità Amish. Dal momento che la dottoressa Bailey vuole che il Seattle Grace sia un ospedale gratuito, Izzie decide di offrirle i suoi 8 milioni di dollari per darle la possibilità di fondare la 'Memorial Danny Duquette Clinic'.

Cristina è indecisa: non sa ancora come rispondere alla richiesta di matrimonio fattale da Burke. Callie e George annunciano a tutti che si sono sposati durante la vacanza a Las Vegas. Izzie ruba i pazienti al Seattle Grace per portarli nella sua clinica gratuita.

Gli specializzandi del Grace Seattle vengono chiamati per un'emergenza al porto dove un ferry boat è in fiamme. Izzie viene portata dentro la nave per aiutare un uomo che si trova incastrato tra due macchine. Meredith cade in acqua mentre presta soccorso ad un ferito.

Quando Derek si accorge che Meredith è caduta in acqua si tuffa e fortunatamente riesce a ripescarla. Le sue condizioni però sono davvero pessime. Izzie si fa aiutare via telefono da Richard e Mark.

In ospedale si fa di tutto per salvare la vita a Meredith. Burke riesce a far salire la temperatura di Meredith applicandole un bypass polmonare. Ellis intanto ha una crisi cardiaca e viene soccorsa da Derek.

Izzie inizia a curare con Callie un veterano di guerra che ha ancora una pallottola in corpo. Un collega di Derek si ricovera per farsi operare al cervello. Cacciato dall'albergo George va a stare da Meredith...

Dopo la notte brava con Izzie, George pare non ricordare nulla. In ospedale continuano le lotte intestine per il posto di primario. Mark chiede a Meredith di stargli al fianco durante un'operazione di plastica facciale.

Dal nulla sbucano due tipi che dicono a Izzie di essere i genitori adottivi di sua figlia e che chiedono aiuto. Mark consiglia a Webber di lasciarsi sopraffare dai sentimenti.

Gli specializzandi abbandonano temporaneamente gli interventi per dedicarsi agli imminenti esami. Meredith fa fatica a capire cosa voglia sul serio Derek dalla loro relazione. I preparativi per il matrimonio di Cristina e Burke continuano. Le cose tra Izzie e George si complicano...

In ospedale arriva la matrigna di Meredith con un semplice singhiozzo. Addison parte. Meredith e suo padre sembrano riavvicinarsi. In questo episodio viene presentata la serie spin-off Private Practice.

Le condizioni della madre acquisita di Meredith stanno peggiorando; ci sono infatti altre complicazioni e deve essere trasportata in sala operatoria dove muore...

Mentre gli aspiranti primari si occupano dei casi di un gruppo di alpinisti salvati da una tormenta, Meredith, Cristina, Izzie, George e Karev sostengono l'esame più importante della loro carriera. Il tutto a poche ore dal matrimonio di Burke e Cristina.