Il ritorno al Seattle Grace vede Meredith scontrarsi l'ostilità di Derek e le conseguenze dell'aver alterato i dati della sua ricerca sull'alzheimer, mentre April fallisce nell'imporsi come nuovo capo degli specializzandi e Cristina si ritrova da sola ad affrontare una gravidanza indesiderata. Il tutto mentre nel centro dalla città una strada crolla formando un enorme cratere.

Il licenziamento di Meredith e l'autorità mancante da parte di April porta Bailey a decidere di affidare al gruppo di specializzandi un caso disperato e sperare che il team si consolidi. Intanto la custodia di Zola viene messa in discussione per la difficile situazione tra Derek e Meredith che Webber porterà ad una parziale soluzione con una decisione che cambierà la sua carriera.

Webber si è addossato le colpe di Meredith e si dimette da primario di chirurgia, sostituito da Hunt. Intanto gli specializzandi si preparano alla prima operazione chirurgica da soli sotto la supervisione di April che ancora non riesce a prendere in mano la situazione mentre Meredith e Derek si accorgono che non gli affideranno la figlia se non risolvono prima i loro problemi.

Hunt si accorge che il suo nuovo ruolo di primario di chirurgia non gli permette di operare come vorrebbe, Avery si ritrova conteso tra Derek e Mark, Alex trova difficoltà a completare gli obbiettivi richiesti per il quinto anno di internato mentre Ben è infastidito dalla relazione di Bailey con Eli.

Mentre Arizona ed Alex hanno a che fare con Zola, trasportata d'urgenza all'ospedale all'insaputa di Meredith e Derek, la famosa chirurga e madre di Jackson, Catherine Avery, arriva al Seattle Grace per un tipo di trapianto senza precedenti che attirerà l'attenzione degli specializzandi.

Owen e Cristina continuano ad evitare di parlare di quello che è successo, così come Kepner continua a far fatica ad imporsi sui suoi specializzandi. Intanto Meredith si improvvisa ginecologa ed attraverso la sorella cerca di stimolare Derek con nuovi casi, mentre Arizona e Mark non fanno altro che cucinare e parlare di cibo innervosendo Callie.

Mentre Hunt ed Henry cercano di organizzare al meglio la partita di softball contro il Seattle Presbyterian, Alex si fa in quattro per cercare di velocizzare le pratiche per l'adozione di Zola, Lexie si accorge non essere a suo agio con l'idea di Mark con una nuova donna e Teddy dichiara Cristina pronta ad operazioni più complesse.

La madre di George - Louise - viene ricoverata al Seattle Grace ed i suoi vecchi amici, compresa Callie, vengono presi dalla nostalgia. Intanto Avery prende una decisione tra Lexie e gli insegnamenti di Mark, Henry confessa alla moglie di voler studiare medicina e Meredith affronta la persistente ostilità della Bailey.

Teddy consegna la vita Henry nelle mani di Webber e di Cristina, quest'ultima ignara di dover operare il marito del suo mentore. Intanto arrivano notizie sconfortanti dall'assistente sociale mentre Meredith ed Alex si occupano del trasporto al Seattle Grace una neonata in gravi condizioni durante un pericoloso temporale.

Cristina si trova in una situazione delicata quando si vede costretta ad assistere Teddy - ancora ignara della morte del marito - in un'operazione, mentre Meredith si occupa della famiglia coinvolta nell'incidente stradale ed Alex del neonato che aveva in cura. Intanto la nuova ragazza di Mark, Julia Kenner, viene chiamata per operare su una giovane paziente.

Teddy cerca di superare la morte di Henry costringendo Cristina a ripetere più e più volte le procedure che ha adottato durante l'operazione. Intanto una giovane coppia affronta il difficile intervento per dividere le loro gemelle nate siamesi e Ben chiede a Bailey di trasferirsi a casa sua.

Mentre Derek si appresta ad affrontare l'ennesima sfida con un tumore inoperabile e Webber mette a segno la sua 10.000° operazione, a Meredith viene ordinato di scegliere una specializzazione, Teddy ancora non riesca a perdonare Owen e le condizioni di Adele continuano a peggiorare.

Meredith si domanda se le persone che ci circondano siano destinate ad esserci o siano solo frutto di scelte casuali, e cosa sarebbe successo se sua madre non fosse morta, se fosse stata cresciuta in un altro modo, se si fosse scelta un altro tipo di vita e come avrebbe influenzato tutti quelli a lei vicini.

Mentre Cristina si fa prendere dall'orgoglio e non riesce a pregare Owen di restare, Teddy confessa all'ormai ex-amico tutto il suo odio per quello che è successo con Henry. Intanto Meredith e Derek non riescono a trovare un momento di intimità e Lexie si ritrova a passare la serata con Mark e Jackson.

Amelia Sheperd arriva al Seattle Grace implorando il fratello, Derek, di operare su una sua paziente nonostante la situazione critica e al limite dell'impossibile. Intanto gli specializzandi si preparano all'esame per l'ordine dei medici mentre Cristina e Owen si rivolgono ad un consulente matrimoniale per cercare di salvare il rapporto.

La condizione di Adele va peggiorando e Richard si ritrova a prendere in considerazione l'ipotesi di una casa di cura. Intanto Cristina teme che Owen abbia una relazione clandestina con un'infermiera, Emily Kovach, mentre Alex continua a prendersi cura del bambino prematuro di Morgan.

I sospetti di Cristina su Owen aumentano quando si ritrova a dover collaborare con Emily. Alex e Morgan sono sempre più vicini, mentre Catherine Avery arriva in città con una sua studentessa, Mara Keaton, per operare su una paziente insieme Richard. Intanto Lexie commette un errore fatale ai danni di Derek.

Teddy riesce finalmente ad elaborare il lutto grazie al caso di uno suo paziente e le conseguenze del tradimento di Owen continuano a minare il matrimonio con Cristina. Intanto arrivano al pronto soccorso una ragazza attaccata da un leone sfuggito al controllo e un ragazzo che ha tentato di salvarle la vita.

Cristina decide di voler sapere ogni minimo dettaglio del tradimento del marito sperando di risolvere la situazione mentre Mark sostituisce Owen come primario di chirurgia durante la sua assenza. Intanto April e Karev approfittano della memoria fotografica di Lexie per studiare in vista degli imminenti esami.

Una giovane ragazza senza nome ed in condizioni gravi viene ricoverata al Seattle Grace, dove i chirurghi scopriranno la sua vera identità e per questo si ritroveranno al centro dell'attenzione mediatica. Intanto gli specializzandi affrontano i colloqui di lavoro in altri ospedali in vista degli esami finali ed in previsione di un futuro non più a Seattle.

Meredith, Cristina, Alex, April e Jackson partono per San Francisco per affrontare gli esami orali che li renderanno ufficialmente dottori. Intanto Teddy tenta di riavvicinarsi ad Owen dopo aver saputo del suo matrimonio in crisi e Lexie non riesce ad esprimere i suoi sentimenti verso Mark.

Dopo aver saputo che Julia vuole un figlio da Mark, Lexie trova finalmente il coraggio di confessare i suoi sentimenti. Intanto gli specializzandi affrontano gli orali ma uno di loro non riuscirà a passarli, mentre Nick - un amico di infanzia di Arizona - arriva in ospedale con un tumore trascurato per sei anni.

Gli specializzandi continuano a vagliare le proposte che arrivano da tutta l'America ma per Kepner le brutte notizie non sono ancora finite. Intanto la situazione di Nick, il migliore amico di Arizona, continua a peggiorare, mentre Ben insiste perché Miranda rimanga a casa insieme a lui a fare un cruciverba.