Il ritorno al Seattle Grace vede Meredith scontrarsi l'ostilità di Derek e le conseguenze dell'aver alterato i dati della sua ricerca sull'alzheimer, mentre April fallisce nell'imporsi come nuovo capo degli specializzandi e Cristina si ritrova da sola ad affrontare una gravidanza indesiderata. Il tutto mentre nel centro dalla città una strada crolla formando un enorme cratere.