Holmes viene a sapere dei guai in cui si è messo un suo vecchio collega - il detective Lastrade di Scotland Yard, e decide quindi di partire insieme a Joan per Londra nel tentativo di risolvere la situazione. Una volta arrivati, il duo si reca al 221b di Baker Street, la vecchia residenza di Sherlock, per scoprire che l'appartamento è ormai abitato dal fratello, Mycroft.

Un rispettato e rinomato matematico viene trovato ucciso nel suo appartamento e Holmes scopre che la probabile causa della morte riguarda una formula che potrebbe valere milioni di euro. Nel frattempo, Joan si reca alla tomba di un suo ex paziente, deceduto sotto le sue cure, ed incontra il figlio di lui, Joey Castoro.

Un uomo è ricercato per aver reso pubbliche informazioni classificate, e quando Joan e Holmes indagano sul caso diventano vittime di un gruppo di cyber-attivisti che cercano di proteggere l'uomo in fuga. Intanto, Watson segue il consiglio di un'amica ed acconsente ad iscriversi ad un sito di incontri.

Un uomo d'affari muore in circostanze sospette e Holmes scopre che in realtà è stato avvelenato. Quando il detective incontra la famiglia della vittima, scopre anche che la bambinaia dei figli - Anne Barker - è una sua vecchia conoscenza, una donna accusata di omicidio quando era solo una ragazzina.

In un momento di noia in assenza di veri casi su cui indagare, Holmes e il suo partner fanno un salto in un obitorio e il detective nota dei particolari su un cadavere che potrebbero condurre alla mafia russa e ad un omicidio. Nel frattempo, un'amica di Joan le chiede aiuto nel rintracciare un uomo che ha incontrato una notte e poi è sparito.

Un uomo mascherato attacca una donna poco dopo il suo rientro a casa, minacciandola con una pistola e chiedendole dove si trova il marito; quest'ultimo è il capitano Gregson, e quando la donna riesce a far fuggire l'assalitore, Joan e Holmes si mettono sulle sue tracce.

Durante una sessione al gruppo di supporto per ex-tossicodipendenti, Holmes scopre che il fratello Mycroft è in città per aprire un ristorante, ma anche per chiedere la sua consulenza nell'aiutare una conoscenza in comune: la Marchesa Nigella Mason, ex fidanzata del fratello. Durante le indagini, Sherlock scopre il perché Joan è così tesa e nervosa in presenza del fratello.

Una donna viene accoltellata e poi ritrovata sopra un furgoncino delle consegne e Holmes riesce a rintracciare l'appartamento da cui è caduta e capire che si tratta di una donna mantenuta da un facoltoso uomo d'affari. Nel frattempo, Mycroft è ancora in città e tenta di di convincere il fratello a tornare a Londra con la minaccia del taglio dei fondi da parte del padre.

Un apparente omicidio nasconde in realtà un astuto suicidio per incastrare Lucas Bundsch, indagato - e scagionato - anni prima di aver ucciso la sorella della vittima; quando il sospettato si sottopone ad un test della verità, Holmes scopre il trucco che usa per mentire ed ingannare la macchina e lo accusa di essere in realtà un serial killer.

Joan e Holmes sono in tribunale per discutere di un caso che potrebbe compromettere definitivamente la loro collaborazione con il dipartimento di polizia di New York, e la mancanza di riguardo del detective verso il protocollo e le regole potrebbe costare il lavoro anche al detective Bell.

Il manager di un fondo speculativo viene ucciso, pochi secondi dopo aver tentato il suicidio, e la persona che trova il cadavere ha un passato in comune con Joan. Nel frattempo, Holmes cerca di distrarsi con l'aiuto del suo sponsor, Alfredo, non capendo perché - nonostante il suo processo di indagini sia stato corretto - non riesca a trovare pace riguardo il detective Bell.

Una bambina viene rapita e la voce del mandante ricorda a Holmes la stessa dell'uomo che Moriarty ha usato per contattarlo. Una volta confessato il particolare al Capitano Gregson, Holmes e Joan scoprono che la criminale non si trova più in prigione ma in un luogo sicuro protetto dall'FBI, vista la sua recente collaborazione con le autorità per divulgare informazioni di cui solo lei è in possesso.

Quando un cadavere senza testa e senza mani viene ritrovato nascosto in una botte, Joan riesce a ricondurre le cicatrici sul corpo ad un membro della mafia. Nel frattempo, Holmes cerca di rappacificare il rapporto con un ancora ostile detective Bell offrendo i propri servizi al suo nuovo capo.

Mentre Holmes è indaffarato a trapanare un teschio, Joan si sta personalmente occupando di uno dei tanti casi irrisolti, che grazie al suo intuito porterà a scoprire il fossile di un dinosauro dal valore inestimabile. Nel frattempo, il detective si rende conto che il suo rapporto con Randy e il suo ruolo da sponsor potrebbe dimostrarsi più impegnativo ed invadente del previsto.

Una giovane e promettente ballerina viene scoperta brutalmente mutilata ma già uccisa in precedenza, ed il suo corpo viene ritrovato durante le prove con la prima ballerina in carica, che diventa il principale sospettato dell'omicidio. Nel frattempo, Joan si occupa di un senza tetto e rivela ad Holmes il perché tiene particolarmente alla causa.

Un pranzo di lavoro interrotto dal detonamento di una bomba è il nuovo caso per cui Holmes e Joan vengono consultati dal NYPD, ma la tensione sale quando il detective scopre che anche Lestrade è stato assegnato al caso. Nel frattempo, a casa ci sono due galli salvati dai combattimenti che Sherlock tenta di riappacificare.

Un uomo, ingiustamente sospettato di aver ucciso la moglie quattro anni prima, riceve un pacco con due orecchie il cui DNA corrisponde all'ex consorte, a quanto pare ancora viva. Nel frattempo, Lestrade è ancora accampato a casa Holmes e non intende dare una svolta alla propria carriera.

Pochi giorni dopo la pubblicazione di una ricerca scientifica che potrebbe cambiare il mondo dell'oncologia, il cadavere di un famoso ricercatore viene ritrovato nel suo laboratorio, circondato da una scena del crimine volutamente ricostruita per sembrare un suicidio. Intanto, Bell ottiene finalmente l'approvazione per ritornare attivo sul campo e invita Holmes e Joan alla festa per celebrare l'evento.

Un serial killer conosciuto per aver morso e poi ucciso le sue vittime, sembra colpire ancora quando due cadaveri vengono ritrovati e ricondotti al suo caso. Il particolare che fa la differenza è che l'uomo in questione - Aaron Colville - è morto dieci anni prima, in sala operatoria e sotto le cure di Joan e del suo ex datore di lavoro.

A Joan viene chiesto di aiutare con un carcerato che accusa dolori, e una volta sul posto l'ex dottoressa scopre la possibilità che si tratti di antrace. Nel frattempo, Holmes prepara il suo accento del nord Irlanda per la colazione con Allistair, il quale però non si presenta all'appuntamento.

Mycroft torna improvvisamente a New York, e le sue motivazioni rischiano di creare nuove tensioni tra Joan e il suo partner. Nel frattempo, l'ex dottoressa lo convince ad occuparsi del caso di una donna che frequenta gli stessi incontri per ex tossico dipendenti di cui Holmes fa parte, e che non riesce più a rintracciare la sorella.

Mycroft confessa al fratello il rapimento di Joan da parte di un mafioso còrso e per assicurare la sicurezza della partner Holmes accetta di lavorare per i rapitori e scoprire dove sia finita una lista di nomi e informazioni bancare su dei traffici illeciti. Quando nemmeno questo basta perché l'ex dottoressa ne esca viva, Mycroft rivela di non essere un semplice ristoratore.

Mentre Joan tenta di informare il partner della sua decisione di non vivere più insieme, la notizia che Mycroft non è un semplice ristoratore con cattive influenze come i due credevano sconvolge la vita di Holmes. Quest'ultimo, nel frattempo, viene coinvolto in una semplice indagine di rapina finita in tragedia quando viene contattato dall'MI6, i servizi segreti inglesi.