Joan Watson viene incaricata dal padre di Sherlock Holmes di assistere quest'ultimo nel passaggio dalla vita in riabilitazione a quella di tutti i giorni. Per tenersi lontano dalle droghe, Holmes ricomincia a lavorare come consulente per la polizia di New York, aiutando il capitano Tobias Gregson ad indagare sull'omicidio di una donna.

Gregson chiede aiuto ad Holmes per trovare l'assassino di un uomo trovato ucciso nel proprio appartamento. Nonostante il detective Bell sia convinto della colpevolezza del vicino, Holmes riesce a dimostrare che il colpevole è una donna e che un successivo omicidio con lo stesso modus operandi porta la firma dello stesso assassino.

Un vecchio caso viene riportato alla luce quando il modus operandi di un rapimento ricorda quello di un uomo che viene chiamato The Baloon Man, che ha colpito la prima volta nel 2005 con la sua prima vittima, Adam Kemper. Quando quest'ultimo viene trovato a bordo del furgone del sospettato, la soluzione del caso si fa più complicata.

Holmes accetta il caso della scomparsa di un dirigente di Wall Street, che viene poi trovato morto per un apparente overdose di eronia. Watson teme che Holmes possa ricadere nella dipendenza e chiede aiuto a Gregson quando il coinquilino scompare durante le indagini.

Durante uno dei suoi esperimenti in un obitorio, Holmes si accorge di alcuni particolari su un cadavere che suggeriscono un'omicidio piuttosto che una morte per cause naturali. Aperte le indagini, si scoprono una serie di omicidi all'interno di un ospedale collegati alla sparizione di epinefrina ed Holmes sospetta che un angelo della morte si aggiri per i corridoi. Intanto Watson incontra una vecchia collega, Carrie Dwyer.

Ascoltando le frequenze della polizia, Holmes scopre di un aereo precipitato sulla spiaggia e quando arriva sul luogo scopre che potrebbe essere una scena del crimine. Intanto Watson programma una cena con il padre di Holmes, anche se quest'ultimo si ostina a ripeterle che non si presenterà, come ha sempre fatto.

Un doppio omicidio presenta lo stesso modus operandi di un caso che Gregson ha chiuso con successo molti anni fa. Il capitano pensa che qualcuno stia imitando i reati ma Holmes è convinto che qualcuno vicino al colpevole - ormai in carcere - stia cercando di aiutarlo. Intanto Watson cerca di saperne di più su Irene recandosi al centro di riabilitazione dove il suo collega ha passato sei mesi.

Una bomba viene detonata tramite una chiamata all'interno di un ufficio e due ragazzi rimangono uccisi; indagando sui componenti della bomba, Holmes viene a capo di un crimine pianificato anni prima e mai attuato. Intanto Watson cerca di convincere Sherlock a cercarsi un sponsor per rimanere sobrio.

Un professore universitario viene trovato brutalmente ucciso con due colpi di pistola agli occhi e nonostante Holmes sia malato accetta "l'invito" del detective Bell sulla scena del crimine. Intanto Joan viene trattenuta quando una sua ex conoscenza si ritrova ingiustamente incarcerata.

Il creatore di una cassaforte apparentemente impenetrabile chiede l'aiuto di Sherlock per cercare di capire come sia potuto succedere che sia stata forzata per una seconda volta. Le indagini porteranno Holmes a sospettare degli scassinatori già in carcere per il primo furto. Intanto la famiglia di Joan arriva in città.

Una donna viene trovata morta nella lavanderia di un prestigioso albergo e Holmes riesce a smascherare la sua vera identità ed il pericoloso segreto che la famiglia nasconde. Intanto si avvicina la fine del lavoro di Joan, che si prepara a lasciare Sherlock e cercare un nuovo cliente.

Una pozza di sangue viene trovata a casa di uomo ma senza il cadavere: all'arrivo sulla scena del crimine Sherlock riconosce subito il modus operandi dell'assassino, avendolo inseguito per anni ai tempi di Scotland Yard, colpevole che poi si infiltrerà in casa Holmes per lasciare un messaggio.

Sherlock viene sospeso dall'attività di consulente per la NYPD e Joan tenta di risolvere il problema con il capitano Gregson. Intanto Holmes si diletta frequentando siti di cospirazionisti e complottisti, scoprendo l'inusuale scomparsa di uno di loro che porterà al portare alla luce qualcosa di più grande.

Martin Ennis, un violento serial killer, riesce ad evadere di prigione quando viene trasportato d'urgenza in un ospedale per donare un rene alla sorella gravemente malata. A guidare le indagini viene chiamata Kathryn Drummond, la profiler dell'FBI che lo ha incastrato otto anni prima, nonché ex conoscente di Holmes. Intanto Joan ha dei problemi con il suo vecchio appartamento.

Rhys, una vecchia conoscenza di Holmes e il suo ex spacciatore di fiducia, arriva a New York in cerca di aiuto dopo aver saputo che la figlia Emily è stata rapita. Nel frattempo, Joan, teme che la forzata convivenza con qualcuno che potrebbe ricordargli del passato burrascoso possa minare alla salute di Sherlock.

Il detective Bell è vittima di tentativo di omicidio e per scoprire il colpevole bisognerà scovare nel suo passato e tra i numerosi nemici che si è fatto. Intanto la terapista di Joan le consiglia di allontanarsi da Holmes per il suo bene, ma la donna deve ancora fare i conti con l'aver nascosto a Sherlock di non essere più pagata dal padre.

Mentre l'addestramento di Joan per allenare l'intuito e la capacità di osservazione continua, Holmes viene incaricato da un potente magnate di indagare sulla sua salute: l'uomo è convinto che qualcuno lo abbia avvelenato con una malattia genetica.

Il padre di Holmes chiede al figlio di indagare sulla misteriosa scomparsa di una donna (l'assistente del suo avvocato), per qualche strano motivo connessa all'omicidio di una giovane ragazza finita sotto un treno della metropolitana. Intanto Joan viene messa alla prova come detective mentre i suoi amici si preoccupano per le sue scelte.

Holmes e Joan indagano su un apparente furto che si scoprirà essere una manovra diversiva per nascondere il vero obiettivo del gruppo di ladri. Intanto Sherlock cerca di aiutare Miss Hudson, una sua vecchia conoscente temporaneamente in cerca di un posto dove stare durante la tempesta di neve che si affligge su New York.

Joan e Holmes vengono consultati da un uomo vittima di continui ricatti che rischiano di mettere in pericolo la vita della figlia e, indagando, il detective si ritrova testimone di un omicidio. Intanto, si avvicina la data di un anniversario importante: è passato un anno dall'ultima volta che Sherlock ha fatto usato dela droga.

La vendetta personale di Holmes si avvicina ad un punto di svolta quando Moran - rinchiuso in carcere - chiede di poter parlare con il detective per informarlo che dietro una presunta morte accidentale c'è in realtà la mano di Moriarty. Le indagini porteranno all'identificazione di uno degli uomini al servizio del criminale, Daniel Gottlieb.

Nel tentativo di avvicinarsi alla sua nemesi, Holmes decide di accettare la proposta dell'uomo che al telefono professa di essere Moriarty, il quale gli fornisce il nome di una vittima di rapina su cui indagare. Intanto Gregson propone a Joan di aiutare una giovane ragazza con problemi di droga per cercare di proteggere l'ex chirurga dalla vita pericolosa del partner.

Holmes acconsente di ospitare e prendersi cura di Irene nella speranza che possa ricordare qualcosa del suo rapitore, ma il detective si rifiuta comunque di indagare sul caso, lasciando tutto in mano a Joan. Mentre quest'ultima riesce a risalire ad uno scagnozzo di Moriarty grazie ad un raro pigmento per dipingere, la sicurezza della Adler viene meno quando qualcuno si intrufola in casa.