In fuga a Parigi, Hannibal uccide il professor Fell e la moglie di quest'ultimo in modo che possa assurmene l'identità insieme a Bedelia, il quale lo ha seguito a Firenze per un debito tra i due che riguarda un loro ex paziente, Neal Frank. Successivamente Lecter fa la conoscenza di un ex assistente di Fell, Anthony Dimmond, il quale partecipa ad una lezione su Dante.

Dopo essere stato pugnalato da Lecter, Graham si sveglia in un letto d'ospedale e durante la sua degenza riesce a scovare nei suoi ricordi e a scoprire il luogo in cui potrebbe nascondersi Hannibal. Quest'ultimo conduce Will fino alla cattedrale di Palermo, luogo in cui l'ex agente FBI incontra Rinaldo Pazzi, anch'egli sulle tracce di Hannibal da più di venti anni.

Will arriva in Lituania sperando di trovare Hannibal nella casa in cui è cresciuto, dove però incontra Chiyo, la quale rivela il destino della sorella del cannibale ed il suo assassino, tenuto prigioniero. Nel frattempo Jack si reca a Palermo in cerca di Graham, mentre Bedelia si rende conto che Hannibal sta cercando di attirare l'attenzione su di su.

Dopo essere sopravvissuto all'attacco di Miriam Lass, Chilton adesso si concentra sulla cattura di Hannibal e sulla vendetta che lo aspetta, convinto che l'unico modo per intrappolarlo sia usare Will come esca. Nel frattempo Jack si riprende dall'incidente e scopre che la salute della moglie Bella sta peggiorando, mentre Alana pensa che allearsi con Mason Verger sia l'unica soluzione.

Esplorando il loro rapporto con Hannibal, Will e Chiyoh viaggiano in treno verso Firenze mentre Jack —già arrivato— sparge le ceneri della moglie nell'Arno. Le indagini di Pazzi lo portano dritto a Lecter, mettendolo particolarmente a rischio quando quest'ultimo si accorge di essere stato scoperto, mentre Bloom è sulle tracce della misteriosa donna bionda che continua a fare la stessa spesa in un negozio fiorentino.

Will arriva a Firenze ed insieme a Jack si reca ad interrogare Bedelia, la quale finge di essere stata drogata e raggirata da Hannibal per tutto il tempo della sua scomparsa. Lecter nel frattempo aspetta l'ex agente FBI nella galleria degli Uffizi, mentre Verger scopre della morte dell'ispettore Pazzi e accoglie l'idea di Alana, la quale suggerisce di comprare l'intero dipartimento di polizia.

La polizia fiorentina irrompe durante l'incontro di Hannibal con Jack e Will, e come da accordi consegna Lecter e l'ex agente FBI a Verger, il quale ha preparato per i due un cruento destino. Nel frattempo Margot ed Alana si prepara all'idea di usare lo sperma di Mason per poter assicurarsi una prole e non incorrere in cavilli sull'eredità.

Lecter viene internato sotto le cure di Alana, diventata l'amministratore dell'ospedale psichiatrico dopo le dimissioni di Chilton, ormai affermato autore di bestseller. Tre anni dopo la morte di Verger, Jack chiede l'aiuto di Will quando l'FBI si ritrova tra le mani il caso di un nuovo serial killer soprannominato la Fatina dei Denti, il cui modus operandi prevede l'uccisione di intere famiglie.

L'arrivo di Will al penitenziario fa ricordare a Lecter degli ultimi momenti passati insieme ad Abigail, e riesce a destabilizzare Graham confessandogli di essere ancora una famiglia. Nel frattempo Dolarhyde è in preda ad ulteriori allucinazioni, e —dopo aver incontrato Reba McLane— decide di mettersi in contatto con Hannibal per fargli sapere quanto sia grato del suo interesse.

Dolarhyde decide di adottare misure drastiche per liberarsi dell'influenza che il Grande Drago Rosso ha su di lui quando capisce che quest'ultimo lo sta spingendo ad uccidere Reba. Nel frattempo Will e Bedelia si incontrano per discutere di Lecter, mentre continua ad aiutare nelle indagini per smascherare la "Fatina dei Denti".

Fingendosi di nuovo il suo avvocato, Dolarhyde si mette in contatto con Lecter confessandogli il timore di dover soddisfare l'appetito del Drago uccidendo Reba; l'ex psichiatra gli propone un'alternativa fornendogli l'indirizzo in cui trovare Molly and Walter.