Dopo la battaglia di New York che ha coinvolto gli Avengers, tutto il mondo ormai sa dell'esistenza di alieni e supereroi. Phil Coulson si impegna quindi a riunire una squadra di agenti dello S.H.I.E.L.D. per indagare sui nuovi strani casi che cominciano a diffondersi: il primo obiettivo è rintracciare un uomo comune che ha improvvisamente ottenuto super-poteri e una misteriosa organizzazione chiamata The Rising Tide.

Un oggetto non identificato è stato trovato all'interno di un tempio in Perù: il team S.H.I.E.L.D., comandato da Coulson, si reca sul luogo per indagare con l'aiuto delle strumentalizzazioni di Fitz e Simmons, che scopriranno uno dei componenti dell'oggetto, lo stesso che alimentava il Tesseract. Il tutto con l'aiuto di una vecchia conoscenza di Phil, l'ormai comandante Camilla Reyes.

Uno degli ex professori di Fitz e Simmons, il dr. Franklin Hall, è stato rapito in modo insolito e gli agenti dello S.H.I.E.L.D. riescono a rintracciare il colpevole - Ian Quinn - nell'isola di Malta. Per non infrangere la legge, Skye è l'unica in grado di infiltrarsi nella sua villa, abbassare gli scudi che la proteggono e permettere a Coulson e Ward di salvare lo scienziato.

Una serie di furti sparsi per il mondo con un modus operandi praticamente impossibile per un essere umano insospettiscono lo S.H.I.E.L.D. e sopratutto l'agente Coulson, quando i testimoni dell'ultimo colpo a Stoccolma permettono di individuare il colpevole: Akela Amador. Quest'ultima, ex agente dell'agenzia, si scopre avere una telecamera impiantata nell'occhio destro, vittima di qualcuno che cerca di controllarla e guidarla nei crimini.

Dopo aver scoperto che Skye non è così onesta come sempre, Coulson e il suo team si recano ad Hong Kong per scoprire chi sia la ragazza col vestito floreale, Raina, colei che potrebbe tenere prigioniero un uomo - conoscenza dello S.H.I.E.L.D. - per sfruttarne il potere di creare fuoco. Nel frattempo, il segreto che Skye si porta con sé potrebbe mettere in pericolo l'intera collaborazione.

Un misterioso fenomeno porta ad uccidere con un modus operandi mai visto prima: preceduti da eventi elettrostatici, i corpi delle vittime si ritrovano sospesi nell'aria. Il team dello S.H.I.E.L.D. indaga su queste strane morti e riesce ad individuare ciò che le accomuna: i Chitauri arrivati con Loki durante l'invasione di New York. Ma cosa succede quando un membro della squadra si ritrova con gli stessi sintomi?

L'Agente dello S.H.I.E.L.D. Victoria Hand chiama a rapporto Coulson per ingaggiare due uomini del suo team, Ward e Fitz, per una pericolosa e segreta missione in Russia, un compito che fa parte del Livello 8 e che potrebbe mettere a rischio le loro vite. Nel frattempo, Phil mantiene la promessa fatta a Skye e scova nuove informazioni sul passato della ragazza.

Mentre Coulson ed il team dello S.H.I.E.L.D. accorre a Londra per occuparsi delle conseguenze del ritorno di Thor sulla terra, una coppia si addentra all'interno di un parco nazionale della Norvegia, dritti verso uno specifico albero che nasconde un oggetto asgardiano in grado di aumentare notevolmente la potenza di chi lo tocca.

Degli strani incidenti riconducibili alla telecinesi coinvolgono una ragazza convinta di essere perseguitata dai demoni e che viene presa in custodia dal team dello S.H.I.E.L.D.. Nel frattempo, Fizt e Simmons decidono che - nello spirito di iniziazione - Skye debba essere vittima di scherzi, mentre quest'ultima è intenta a scoprire qualcosa di più sul passato dell'imperturbabile Melinda.

La battaglia contro la misteriosa organizzazione denominata "Centipede" non è ancora finita, ma Coulson ha un asso nella manica: l'agente recluta Mike Peterson, l'unico collegamento che ha con Reina e l'associazione di cui è a capo. Nel frattempo, Skye è ancora alla ricerca della verità sui suoi genitori ma Melinda - che dovrebbe aiutarla - blocca le sue indagini sul nascere.

Ora che Coulson è nelle mani di Edison Po, Victoria Hand prende il comando del suo team e delle indagini che devono portare allo smantellamento di Centipede, che vuole scoprire come lo S.H.I.E.L.D. e Nick Fury hanno permesso a Phil di resuscitare. Nel frattempo, Skye viene esclusa dal team e ciò le permette di agire al di fuori della legge per scoprire dove sia detenuto l'agente.

Uno strano episodio che vede una piscina congelare in un istante è la causa della visita del team di Coulson all'accademia scientifica dello S.H.I.E.L.D. in cui Fitz e Simmons sono ormai diventati un modello per tutti. Nel frattempo, Melinda cerca di distrarre Phil dai pensieri sulla sua morte seguendo una pista in Messico che potrebbe gettare ulteriore luce sul passato di Skye.

Adesso sulle tracce del misterioso "chiaroveggente", Coulson ed il suo team si preparano ad una missione sotto cupertura in Italia, su un treno che trasporta un pacco destinato a Ian Quinn. Nel tentativo di fermare la consegna, il gruppo verrà suo malgrado diviso e un membro rischierà la propria vita cercando di capire perché Mike Peterson sia ancora vivo dopo l'esplosione.

Nonostante la voglia di vendetta nei confronti di Quinn, l'obiettivo principale del team dello S.H.I.E.L.D. è quello di mantenere in vita Skye, che però si trova ad un passo dalla morte: l'unica soluzione è ricorrere alle stesse drastiche e sconosciute cure usate su Coulson dopo la battaglia di New York. Per farlo la squadra avrà bisogno dell'aiuto dell'agente Garrett, una vecchia conoscenza di Phil.

La guerriera di Asgard, Lady Sif, atterra sul nostro pianeta per avvisare lo S.H.I.E.L.D. della minaccia che Lorelei rappresenta per l'umanità. Quest'ultima, nel frattempo, si affretta a circondarsi di più uomini possibile e formare così un esercito in grado di renderla regina. La sua ultima vittima? Un membro del team di Coulson.

Garrett, Hand e Blake vengono richiamati da Coulson per un rapporto su Deathlok ed il misterioso Chiaroveggente, che sembra conoscere ogni loro mossa. Nel tentativo di catturarlo, Skye viene investita del ruolo di agente dello S.H.I.E.L.D. ed il gruppo si muove sulle tracce di quello che una volta era Mike Peterson. Ma chi è veramente l'uomo che lo controlla?

Coulson si scopre inerme a bordo dell'aereo pilotato da Hand dal quartier generale dello SHIELD, ma presto viene raggiunto da Garrett, anch'esso sotto attacco dall'agenzia, per unire le forze. Nel frattempo May cerca di convincerli di non essere la spia all'interno del gruppo, mentre Simmons tenta di capire se sia in grado o meno di fidarsi dell'agente Triplett.

Con il colonnello Talbot alle loro calcagna ed intento a creare problemi, Coulson ordina a Skye di cancellare ogni traccia della loro esistenza e dopo aver ricevuto delle misteriose coordinate decide di cercare rifugio tra le nevi canadesi. Nel frattempo, Ward e Garrett liberano Reina per poi fare irruzione nel cosiddetto "Fridge".

Ward mente al resto della squadra su come siano andate davvero le cose con Garrett, ma non mente quando comunica che i prigionieri che si trovavano nel "Fridge" sono tutti fuggiti, compreso Marcus Daniels, una vecchia conoscenza di Coulson e della sua ex Aubrey Nathan, adesso in pericolo. Nel frattempo, Koenig sottopone i neo arrivati ad un'infallibile macchina della verità, mentre un evento improvviso porta a Skye a sospettare di Grant.

Mentre continua a far finta di non sapere del suo coinvolgimento con Hydra, Skye cerca di guadagnare tempo con Ward per evitare la distruzione completa dello S.H.I.E.L.D. Nel frattempo, May chiede l'aiuto di Maria Hill per poter convincere Coulson ad arrendersi ed abbandonare il rifugio, mentre quest'ultimo ed il resto del gruppo scoprono chi sia il vero traditore.

I recenti avvenimenti portano a galla il passato di Ward, un adolescente detenuto in un carcere giovanile che viene individuato e scelto per diventare un agente dello SHIELD a servizio dell'HYDRA, ma la lealtà verso il suo mentore lo porterà a compiere scelte difficili riguardo la vita dei suoi ex compagni. Intanto Coulson e May si infiltrano negli uffici della Cybertek per scoprire un dettaglio importante sul passato di Garrett.