La battaglia contro la misteriosa organizzazione denominata "Centipede" non è ancora finita, ma Coulson ha un asso nella manica: l'agente recluta Mike Peterson, l'unico collegamento che ha con Reina e l'associazione di cui è a capo. Nel frattempo, Skye è ancora alla ricerca della verità sui suoi genitori ma Melinda - che dovrebbe aiutarla - blocca le sue indagini sul nascere.