Mentre il nuovo direttore dello SHIELD vieta a Coulson e Mack di mettersi sulle tracce di Daisy, quest'ultima continua nel suo nuovo ruolo di vigilante, nonostante l'uso eccessivo dei suoi poteri e l'arrivo di una nuova, fiammeggiante minaccia. Nel frattempo Radcliffe rivela a Fitz la sua nuova creazione, mentre Simmons diventa una linea diretta verso i piani alti dell'agenzia.

Mentre Coulson si ritrova a dover gestire le richieste del nuovo direttore —il quale si prepara a rendere di nuovo pubblica l'esistenza dell'agenzia— Daisy decide di affrontare Robbie nonostante le sue continue minacce. Nel frattempo la condizione di May peggiora a vista d'occhio, mentre Fitz e Mack seguono delle tracce che conducono a Pasadena.

Le principali città del mondo si ritrovano sotto attacco quando gli Inumani rivendicano i blackout che le hanno paralizzate, costringendo Fitz, Coulson e Mack ad optare per una soluzione di vecchio stampo. Nel frattempo Simmons e Radcliffe cercano di salvare May, mentre Daisy fa la conoscenza del fratello di Robbie, Gabe.

Coulson si ritrova faccia a faccia con Robbie quando lo SHIELD decide di far visita ad Eli Morrow per scoprire i dettagli del suo coinvolgimento con il Momentum Lab. Daisy si vede costretta a chiedere aiuto a Simmons, mentre una vecchia conoscenza si unisce al duo per cercare di fermare i Watchdogs. Nel frattempo Radcliffe mette alla prova AIDA quando quest'ultima viene incaricata di prendersi cura di May.

Mentre Lucy Bauer riesce finalmente a trovare il Darkhold, Coulson decide di prendere in custodia Eli Morrow, l'unico che potrebbe far luce sull'importanza del libro. Nel frattempo Mace chiede aiuto a Simmons per un'imminente dibattito televisivo contro la senatrice Nadeer, mentre Robbie a tenere Ghost Rider sotto controllo.

Mentre Mace è a caccia della fuggitiva Quake e del serial killer Ghost Rider, Robbie si ritrova costretto a confessare la sua doppia vita al fratello Gabe, rivelando come lo spirito di vendetta si sia impossessato di lui in seguito ad un fatale incidente stradale. Nel frattempo la smania di potere invade Eli, mentre Simmons si ritrova con un incarico segreto.

Dopo aver scoperto quanto accaduto in seguito all'esplosione, May si ribella all'idea che Coulson, Fitz e Robbie siano morti, ma teme che l'unica soluzione sia ricorrere al Darkhold. Nel frattempo i tre scomparsi si ritrovano all'interno di una dimensione che permette loro di muoversi nella realtà che conoscono ma gli vieta di interagire con i colleghi, mentre a Simmons viene chiesto di assistere ad un caso di un inumano che ancora non è uscito dal guscio creato dalla Terrigenesi.

Coulson convince Mace a mandare Daisy, Robbie e Yo Yo in avanscoperta nel tentativo di fermare Eli Morrow, quest'ultimo in possesso di un'arma che potrebbe distruggere l'intera città. Nel frattempo AIDA nasconde un terribile segreto sia a Radcliffe che al team dello S.H.I.E.L.D.

Mace ordina a Fitz e Radcliffe di cancellare l'hard drive di AIDA, ignari del fatto che l'androide abbia apparentemente acquisito il potere del libero arbitrio grazie all'influenza del Darkhold. Nel frattempo, Simmons informa Daisy sull'identità del misterioso Inumano, ed insieme al direttore si mettono sulle tracce del senatore Nadeer.

Dopo aver subito un attacco durante una cerimonia pubblica, Mack e Coulson si separano dal resto del team e scoprono un segreto che potrebbe mettere a repentaglio l'immagine dell'agenzia. Nel frattempo May cerca di ribellarsi alla prigionia, mentre Fitz continua a credere che AIDA possa rivelarsi fondamentale per la squadra.

Mentre LMD May comincia a sospettare di Radcliffe, quest'ultimo mette a punto uno scenario per tenere sotto controllo la vera May e non destare sospetti. Nel frattempo Daisy si prepara ad affrontare un'udienza alla senatrice Nadeer, mentre Coulson e Yo Yo colgono l'occasione per infiltrare il suo ufficio.

Coulson rivela la posizione del Darkhold quando uno dei fratelli Koenig, incaricato di nasconderlo, viene rapito da un gruppo di criminali russi. Nel frattempo Fitz cerca di interferire con il programma dell'LMD di Radcliffe, il quale usa il ricordo del padre per scoraggiarlo.

Mentre Daisy, Mace, Jemma e Fitz si ritrovano alle prese con una nuova ed esplosiva minaccia Inumana, Coulson e Mack sono sulle tracce di colei che ha ispirato la creazione di AIDA, nel disperato tentativo che possa aiutarli a rintracciare May.

Coulson ed il suo team si ritrovano nel bel mezzo di un mortale gioco di gatto col topo nel tentativo di salvare Mace, mentre Fitz e Jemma scoprono le terrificanti conseguenze del piano di Radcliffe ed AIDA.

Jemma e Fitz cercano di comportarsi normalmente dopo aver scoperto che Coulson, Mace, Daisy e Mack sono stati rimpiazzati da dei LMD. Nel frattempo Radcliffe continua a passare il suo tempo nel Framework lasciando che AIDA porti a termini il suo piano insieme ad Ivanov.

Una volta svegliatesi all'interno del Framework, Daisy scopre di essere un agente a servizio dell'Hydra in una relazione con Ward, mentre Simmons sospetta di essere stata uccisa. Rintracciare Coulson è la loro unica speranza, sopratutto dopo aver scoperto che Fitz e AIDA sono a capo dei nemici.

Daisy rischia di essere scoperta quando decide di rintracciare Radcliffe nella speranza che possa aiutarli ad uscire dal Framework. Nel frattempo viene svelata l'identità del leader della resistenza, mentre Hydra decide di usare Mack per smascherare gli intrusi.

Mace e Coulson cercano di infiltrarsi in un campo di addestramento dell'Hydra per liberare Antoine Triplett, ma May è sulle loro tracce dopo essersi offerta volontaria al temporaneo inniettamento di una replica del super siero. Nel frattempo Radcliffe confessa a Daisy di aver installato una backdoor all'insaputa di AIDA che potrebbe mettere fine al Framework.

Una volta acquisiti i suoi nuovi poteri, Daisy aiuta May ad evadere, ma nel farlo ferisce gravemente Ophelia, la quale esorta Fitz a completare il lavoro sul progetto Looking Glass, che le permetterà di passare dal Framework al mondo reale. Nel frattempo Simmons e Triplett indagano su una piattaforma petrolifica, mentre la resistenza trova un modo per far conoscere la verità ai cittadini.

Mentre Yo-Yo decide di disabilitare il sistema di occultamento per fare in modo che ci sia abbastanza energia per mantenere Daisy e Jemma nel Framework, quest'ultima scopre dell'esistenza di Alistair Fitz e decide di fargli una visita. Nel frattempo Ophelia inizia il trasferimento nel suo nuovo corpo, mentre Daisy si prepara a radunare la squadra nel luogo indicato da Radcliffe.

Una volta risvegliatesi nel mondo reale, Jemma e Daisy si affrettano per salvare Coulson e May dagli androidi di Ivanov, mentre Yo-Yo fatica ad accettare che Mack non si sia voluto risvegliare. Nel frattempo Fitz convince Ophelia a fare buon uso dei suoi poteri, ma quest'ultima viene sopraffatta dalla rabbia quando scopre che i suoi sentimenti non sono ricambiati.