Raymond "Red" Reddington è un mercenario senza nazionalità che in passato ha offerto i suoi servizi al miglior offerente. Dopo anni di latitanza, decide di consegnarsi volontariamente all'FBI, ma di voler parlare solo con Elizabeth Keen, una profiler al suo primo giorno di lavoro all'agenzia.

Per convincere l'FBI della veridicità delle sue informazioni, Reddington prevede una catastrofe ferroviaria architettata per un mercenario che si fa chiamare il "Freelancer". Una volta raggiunto un accordo con l'agenzia per una collaborazione duratura, l'ormai ex criminale e Elizabeth indagano insieme per proteggere uno dei prossimi obiettivi, Floriana Campo .

A Shanghai, un agente della CIA viene ucciso per ottenere un messaggio in codice che contiene le informazioni di un collaboratore dell'agenzia da uccidere. Il capo di questa organizzazione, Wujing, chiede la consulenza di Reddington ed Elizabeth si ritrova a dover fingere di essere un abile crittografa. Nel frattempo, l'agente dell'FBI ha consegnato al laboratorio una pallottola della pistola del marito, Tom, per scoprire cosa nasconda.

Liz si reca in tribunale per assistere al processo di un signore della droga, Hector Lorca, accusato di aver ucciso centinaia di persone che però sono svanite nel nulla. Quando Red viene a sapere di questa particolarità, l'ex ricercato confessa dell'esistenza di un uomo chiamato "The Stewmaker", che su commissioni si disfà di cadaveri sciogliendoli nell'acido.

Un uomo chiamato "The Courier", il corriere, si mette in mezzo ad uno degli affari che Red sta portando avanti e decide di far intervenire l'FBI, che si ritroverà coinvolta in un caso di rapimento e riscatto. Nel frattempo, Liz continua a chiedersi cosa sia successo a Boston e come suo marito Tom sia coinvolto.

Mentre nel cuore della foresta di Liepnitzsee, in Germania, un esperto di bombe sta mettendo a punto una macchina letale, Tom e la moglie discutono sulla scatola trovata nel loro appartamento e il marito invita l'agente FBI a chiamare l'agenzia per dimostrare di essere innocente. Cooper solleva Elizabeth dal caso e Red le rivela che, per capire chi sia veramente Tom, deve cercare una donna di nome Gina Zanetakos.

Un uomo sale su un vagone della metropolitana con una valigetta, che poi una volta sceso userà con un radiocomando per infettare il resto dei passeggeri con una malattia mortale. Red sa chi è il colpevole, Frederick Barnes, uno scienziato ricercatore e savant, ed Eilzabeth scoprirà il motivo dietro i suoi omicidi di massa apparentemente casuali.

Red rivela un nuovo nome dalla lista dei suoi ricercati, un nome che porta ad un gruppo di terroristi comandati dal generale Ludd che puntano a distruggere l'economia dell'intero paese nel nome dell'uguaglianza tra stati sociali. Nel frattempo, Tom comunica a Liz che un membro della famiglia della moglie si trova in condizioni critiche e decide di raggiungerlo.

Un incontro di "affari" di Red in Germania viene interrotto quando Ressler fa irruzione per riportarlo a Washington, dicendogli che Liz è stata rapita; in realtà questa è soltanto una scusa per tenere il criminale sott'occhio, visto che all'FBI sono arrivate voci di corridoio che vedono Reddington al centro di un piano per assassinarlo. Quello che l'agenzia non sa è che l'omicida, Anslo Garrick, è già nel palazzo.

Quando Liz viene catturata dagli uomini di Anslo, Red decide di arrendersi e minaccia Ressler per avere il codice che apre la cella. I due vengono poi scortati fuori dagli uffici ma l'agente FBI riesce a liberarsi, lasciando Raymond nelle mani del torturatore. Nel frattempo, la possibilità che nell'agenzia ci sia una spia diventa sempre più realtà.

L'FBI è alla ricerca della spia all'interno del team, ma anche Reddington - ormai fuggitivo - sta lentamente risalendo alla fonte e la sua personale indagine lo porta a sospettare di Aram Mojtabai. Nel frattempo, un caso irrisolto si riapre quando il serial killer chiamato "il buon samaritano" colpisce ancora, lasciando una vittima in fin di vita dopo aver chiamato i soccorsi.

Mentre Red mette a lavoro tutte le sue risorse possibili per scovare chi sia la talpa all'interno del gruppo dell'FBI, Liz si barcamena tra i problemi coniugali con Tom - sopratutto in vista dell'arrivo della bambina - e un nuovo nome fornito da Reddington, quello dell'Alchimista, che aiuta criminali a scomparire sceneggiando le loro morti.

Proprio ad un passo dalle fasi finali della sua adozione, Liz riceve da Red informazioni al fine di smascherare un'agenzia chiamata Cyprus con a capo un certo Owen Mallory, che tramite metodi terribilmente illegali si occupa di fornire neonati ad ignare coppie intente ad espandere la famiglia. Nel frattempo l'ex criminale continua la sua personale ricerca della talpa all'interno del team dell'FBI.

Mentre Cooper sospetta del ritorno di Red negli uffici dell'agenzia e della contemporanea scomparsa di Diane Fowler, l'attenzione dell'ex criminale viene attirata quando una sua vecchia conoscenza, Madeline Pratt, si mette in contatto in un modo poco ortodosso. La donna desidera l'aiuto di Reddington per ritrovare l'effige di Atargatis, che contiene una lista di spie russe dei tempi della Guerra Fredda noti come i Kungur Six.

Un uomo viene ritrovato in stato confusionale ma i suoi documenti lo identificano come il Sostituto Procuratore Hastings scomparso dodici anni prima, e Red teme sia l'ennesima vittima del Giudice, un misterioso individuo che cerca giustizia personale per innocenti incarcerati ingiustamente. Nel frattempo, Tom si trova lontano dalla moglie ma in compagnia di Jolene, quest'ultima allo stesso tempo obiettivo di ricerche da parte di Reddington.

Mako Tanida, micidiale e brutale criminale cinese e collegato al passato di Reddington, evade di prigione nel tentativo di vendicarsi con gli uomini responsabili della sua cattura, compreso Donald Ressler. Nel frattempo, Jolene e Tom discutono del compito e della copertura di lui, sotto il costante pedinamento del cowboy.

Un laboratorio di alta tecnologia viene improvvisamente preso d'assalto da un hacker conosciuto nel campo come Ivan, ma con l'aiuto di Red le indagini porteranno alla luce il vero colpevole di questi strani attacchi. Intanto Liz viene messa sulle tracce di Jolene, ufficialmente scomparsa, fino ad arrivare al luogo in cui il marito Tom ha ucciso la donna.

Nonostante Liz voglia venire a capo dei problemi con il marito, Red le consiglia di occuparsi di un altro nome sulla sua lista, creando l'illusione che tutto sia sotto controllo: il ricercato in questione contatta persone in fin di vita, proponendogli un patto di suicidio-omicidio in cambio di mantenimento per la loro famiglia. Nel frattempo, il fratello di Tom, Craig, crea sospetti nell'agente FBI.

Red informa Keen del ritorno a Washington dei fratelli Pavlovich, un duo specializzato in rapimenti di persone di importanza strategica, pronti a sferrare il prossimo colpo. Mentre la squadra FBI si occupa del ritrovamento della loro nuova vittima, l'ormai finto matrimonio tra Liz e Tom prende un'altra piega quando quest'ultimo si rende conto che la sua missione è ufficialmente compromessa.

A Praga, un politico viene incastrato con l'accusa di aver strangolato un uomo ed i sospetti cadono su quello che viene chiamato The Kingmaker, un abile stratega che riesce a influenzare la vita di chi richiede i suoi servizi in modo da poter arrivare ad assumere alte cariche di potere. Nel Frattempo, Liz scopre che Red era all'ospedale il giorno che il padre di lei è deceduto.

Un anonimo ed incensurato autista viene avvelenato con un letale virus chiamato Cullen, talmente nocivo da esserci una moratoria sulla ricerca, ma sul corpo della vittima viene ritrovata anche una siringa contenente l'antidoto. Nel frattempo, Liz confessa la vera identità di Tom all'FBI e al tempo stesso consegna le sue dimissioni, rifiutandosi di collaborare con Reddington.