Un volo proveniente da Berlino sta per atterrare a New York, quando uno degli assistenti teme che qualcosa di vivo e violento si stia muovendo nel vano merci. Quando l'intero aereo viene ritrovato sulla pista di atterraggio, freddo e completamente privo di segnali di vita, una squadra del Centro per il Controllo delle Malattie, capitanata da Ephraim Goodweather, viene mandata sul luogo per indagare.

Nonostante i quattro sopravvissuti continuino a manifestare strani sintomi, i tentativi di Nora ed Eph di mantenerli sotto osservazione in quarantena vengono ostacolati dal loro capo, Everett Barnes. Abraham riceve una visita durante la sua detenzione, mentre il pilota dell'aereo è l'unico disposto a farsi visitare. Nel frattempo, Palmer vuole vedere con i suoi occhi la misteriosa bara.

Eph e Nora cercano ancora di capire cosa stia uccidendo il capitano Redfern, mentre Fet - conoscitore del comportamento dei topi - si accorge di uno strano fenomeno nelle fogne della città. Nel frattempo, Abraham viene sollevato dalle accuse mentre Bolivar comincia ad accusare i primi pesanti sintomi di una strana malattia.

Con un'autopsia, Eph e Nora scoprono come agisce il misterioso virus sul corpo umano ma l'intera, straziante, procedura porta Jim a confessare di essere un potenziale colpevole. Nel frattempo, Palmer e Eichorst assumono un'esperta hacker per evitare che un gruppo di attivisti faccia crollare i siti delle maggiori società coinvolte nell'incidente aereo, mentre Gus cerca di prendersi cura della sua famiglia con metodi poco legali.

Ricordando il passato, i campi di concentramento e come il "Maestro" lo abbia tormentato fin da giovane, Abraham continua la sua missione ed è deciso ad uccidere ogni creatura sopravvissuta all'incidente aereo o successivamente infetta. Eph si unisce all'uomo per filmare la prova necessaria per attivare finalmente una quarantena, mentre Nora, allontanatasi, ha a che fare con la madre malata.

Un'imminente eclissi totale manda New York nel caos, ma è sopratutto un presagio di quello che potrebbe accadere con la città nella completa oscurità durante le ore di punta. Ephram è ormai un fuggitivo, e quando si presenta a casa dell'ex moglie, Matt chiama immediatamente l'FBI. Nel frattempo, Abraham continua ad occuparsi della lista di sopravvissuti, mentre Fet - venuto a contatto diretto con la realtà dei fatti - cerca di avvisare i genitori.

Setrakian, Nora ed Eph mettono a punto un piano con l'intento di uccidere The Master, l'unico modo per mettere fine all'epidemia. Per farlo, però, hanno bisogno dell'aiuto di Jim, che a sua volta mette a rischio la vita della moglie ricattando Eichorst. Nel frattempo, la babysitter dei figli di Joan Luss si rifiuta di riportarli a casa, sapendo del pericolo che la madre rappresenta.

Durante l'irruzione in un magazzino di medicinali, Abraham, Jim, Nora ed Ephram fanno la conoscenza di Fet, il quale ha avuto la stessa intuizione: rubare le luci ultraviolette. Successivamente, il gruppo cerca di fare scorta di provviste in un minimarket che però viene preso d'assalto da un gruppo di vampiri che sanno esattamente chi prendere di mira.

Eph decide di assicurarsi che la sua famiglia sia al sicuro, ma quando arriva alla casa dell'ex moglie trova il figlio Zach intento a sfuggire gli attacchi di un vampiro. Nel frattempo, Dutch viene presa dai sensi di colpa e confessa a Setrakian di essere stata involontariamente una pedina nel piano di Eichorst, mentre Gus si trova alle prese con una difficile decisione.

Quando Zack riesce a rintracciare il telefono della madre usando una debole connessione internet, Eph decide di andare in soccorso dell'ex moglie, pronto ad aspettarsi il peggio. Nel frattempo, Dutch tenta di redimersi organizzando - con l'aiuto di Fet - un piano per tentare di ripristinare le comunicazioni che ha danneggiato.

Setrakian, Eph, Fet e Nora decidono di incamminarsi nei sotterranei della città per dare la caccia al Maestro, mentre Zack è costretto a rimanere con Mariela, la quale involontariamente lo porterà a fare qualcosa di avventato e pericoloso. Nel frattempo Gus, evaso, torna a casa per scoprire che il peggio che poteva succedere è successo.

Setrakian è irritato dall'obbligatoria ritirata che li ha riportati al rifugio senza aver ucciso il Maestro, mentre Gus minaccia Alonso Creem per fare rifornimento di armi e soldi. Nel frattempo, Dutch torna dal resto del gruppo cercando di rimediare ai suoi errori con l'equipaggiamento che permette ad Eph di trasmettere un messaggio di allarme sintonizzato su tutti i canali televisivi.