Il team Sanctuary, ancora alla disperata ricerca di Ashley, che rimane nelle mani della Cabala, si imbatte in un'artista dell'inganno chiamata Kate Freelander. Sarà lei a fornire preziosi indizi sul luogo dove la ragazza è tenuta prigioniera.

Il team Sanctuary prosegue la ricerca di Ashley e del luogo dove la Cabala la tiene nascosta e può ora contare sull'aiuto di un nuovo membro, la truffatrice di professione Kate Freelander, precedentemente proprio un membro della Cabala.

La rete del Santuario deve essere ricostruita e quindi la Old City si deve riorganizzare. Kate per sbaglio rilascia una specie che si credeva estinta e ben presto le creature si spargono in tutta la città.

Un uomo arriva in città vestito da supereroe e con l'intenzione di combattere il crimine. La sua forza inusuale e l'apparente abilità di volare insospettiscono il Dr. Magnus, che dà disposizione di catturare l'uomo e fare dei test del DNA.

Una confusa Dr. Magnus scopre che Sanctuary e la città che lo circonda sono stati distrutti, ma non ha idea di come possa essere accaduto. Mentre rovista tra le rovine la donna viene assaltata da una strana creatura e "salvata" da due militari che la portano in un edificio abbandonato.

Una creatura attacca un ricercatore. L'evento è molto strano perché fino al momento dell'attacco la creatura era una delle più docili e addomesticate: Henry cerca allora di capire i motivi di questa violenza improvvisa.

Will cerca in tutti i modi di difendere Magnus, accusata dalla direzione della Sanctuary Network di aver compiuto un efferato omicidio. Il problema è che la stessa Magnus non ricorda nulla di ciò che ha fatto la settimana prima.

L'elicottero che stava trasportando Will e Magnus cade su una piattaforma petrolifera nel golfo del Messico. Nella confusione viene anche perduto un elementale molto pericoloso che attenta la vita dei due mentre questi attendono soccorsi.

Helen si riunisce al vecchio amico Jimmy che è in possesso dell'elementale Abnormal e decide di portarlo al Santuario. I due però vengono rintracciati da alcuni criminali dai quali Jimmy aveva rubato l'elementale in precedenza.

Will e Magnus indagano su una serie di sparizioni misteriose di giovani ragazzi. Le indagini portano ad una clinica riabilitativa in Messico gestita da Tesla, che a quanto pare avrebbe intenzione di riportare in vita la razza vampirica in meno di 30 anni.

Magnus e la sua squadra salvano i passeggeri di una nave affondata nei pressi delle coste del Sudafruca. Ritornati al Santuario, uno dei passeggeri viene ritrovato morto e Druitt risulta essere il sospettato principale per la sua uccisione.