Da 27 anni un virus ha cancellato la maggior parte dell'umanità. Jones fa tornare Cole nel 2013 per fermare la piaga prima che accada. Seguendo gli indizi lasciati in un frammento di una registrazione, Cole rintraccia un virologo di nome Dr. Casandra Railly. L'incontro dà inizio alla loro missione per trovare Leland Frost.

Cole e Jones seguono un indizio scoperto durante la sua missione nel 2013. Un simbolo misterioso apparso in grandi città in tutto il mondo con un nome sopra: L'esercito delle 12 scimmie. Cole va al 2015 in un ospedale psichiatrico, dove trova un paziente di nome Jennifer Goines.

Quando i tragici eventi della Night Room creano una realtà alternativa nel 2043, Cole rischia il suo futuro per salvare il Dr. Railly.