La storia riprende là dov'era rimasta alla fine della precedente stagione: i medici del pronto soccorso sono alle prese con le conseguenze di una sparatoria.

Luka e Abby lottano per la vita del loro bambino. Devono prendere una decisione e mantenere la fede. A sorpresa arriva la madre di Abby. Intanto Neela scopre che Tony Gates si unirà alla loro squadra di medici. Archie Morris riottiene il suo lavoro mentre Kerry Weaver subisce un declassamento.

Al parco Abby s'imbatte in una serie di tate che scoraggiano l'intenzione di affidare suo figlio ad una estranea. Neela incontra il suo capo, il dottor Crenshaw, primario di chirurgia. Pratt cerca di barcamenarsi con il gruppo di nuovi tirocinanti.

Abby e Kovac scoprono le gioie e le difficoltà di essere genitori. Morris viene accusato ingiustamente di essere un molestatore di bambini. Pratt affronta la prova del fuoco quando si ritrova da solo a gestire l'intero pronto soccorso, tra problemi di traumi multipli, impegni di docenza e un tirocinante problematico. Neela continua ad essere il bersaglio del suo supervisore. Sam scopre cosa fanno i suoi figli come attività extra-curriculare.

Curtis Ames, un falegname che ha avuto un infarto mentre era in cura da Kovac, lo denuncia. Nel frattempo Abby torna al lavoro cercando di sistemare la sua difficile vita; inoltre, lei e Pratt provano un metodo anticonvenzionale per curare un paziente e Neela prova una procedura rischiosa per la quale ha una discussione con il capo.

Kovac aspetta con ansia il verdetto riguardante la causa tra lui e Curtis Ames, ma teme il peggio. Nel frattempo Neela disobbedisce agli ordini del suo capo e si fa delle domande sui suoi sentimenti per Gates; Weaver senza volerlo ruba la scena a Morris nel suo grande debutto televisivo.

Un giovane con l'influenza sfida Morris e Sam rifiutando le cure offerte. Luka e Abby cercano di coniugare il lavoro alla vita di genitori, con scarsi risultati. Un paziente attende con trepidazione un nuovo cuore per un trapianto.

Un paziente viene portato al pronto soccorso dalla moglie dopo una lite in un bar. Abby cerca di aiutarlo proponendogli un programma per alcolisti mentre Kovac lo accusa di aver picchiato la moglie. La tensione tra Gates e Pratt si stempera dopo un litigio. Luka parla con un poliziotto a riguardo di una minaccia ricevuta da Curtis Ames.

E' il Giorno del Ringraziamento e tutti si preparano per i festeggiamenti mentre le emergenze continuano come al solito. Luka contatta la polizia riguardo ad un suo ex paziente, ma i poliziotti sono scettici al riguardo.

Kovac e Gates curano una ragazza che sembra essere stata assalita. La polizia non aiuta, e così Kovac decide di risolvere la questione da solo. Nel frattempo Ray cerca di mantenere segreta la sua nuova relazione e all'ospedale arriva un nuovo infermiere.

E' arrivato il Natale; un ragazzo senzatetto ha un incarico da far svolgere a Gates e Ray. Nel frattempo, Neela è alle prese con un insolito caso di trapianto renale; Sam si prende cura di un paziente che è stato scaricato da un altro ospedale; Morris si traveste da Babbo Natale per una ragazza e scopre il vero significato del Natale.

Weaver si prende cura di una sopravvissuta all'uragano Katrina che non vuole subire un intervento di chirurgia al piede. Problemi di budget forzano Luka a prendere delle decisioni difficili riguardo al personale.

La chiamata di un paziente crea qualche attrito tra Luka e Abby. Pratt va nei guai dopo aver effettuato una chiamata telefonica non autorizzata. Ray si chiede se abbia perso la sua occasione con Neela.

Luka cerca di dare una mano a Pratt per una questione legale. Neela e Gates corrono di corsa all'ospedale per trasportare Meg. Un incendio divampa nella nuova casa di Sam.

Abby e Sam hanno in cura un paziente, aspirante comico, che mostra sintomi misteriosi; Pratt cerca di difendere le sue azioni davanti alla commissione disciplinare; Morris fa il turno di notte e se la vede con molte emergenze; Kovac riceve una proposta inaspettata da Abby.

Kovac e Gates hanno un problema di ordine morale durante il trattamento di una paziente; Neela si chiede se sia giusto donare un proprio organo ad un estraneo. Qualcuno predice il futuro ad Abby; i problemi di Alex continuano ad interferire con la vita lavorativa di Sam.

Una tempesta di neve blocca un'intera famiglia sotto la neve; Abby e Pratt cercano di salvarla. Kovac e Abby iniziano i preparativi per il matrimonio; Gates si dispera per la ricomparsa di suo padre e per la possibilità di perdere Sarah; Neela si ingelosisce quando Dubenko assume un altro chirurgo.

E' il compleanno di Samantha, ma lei è triste perché lontana dal figlio Alex. Gates viene oscurato da un nuovo interno, molto intelligente. Morris e Hope infastidiscono Kovac e Abby cercando di dare un aiuto per i preparativi del matrimonio.

Kovac e Gates hanno a che fare con un padre senza speranza il cui figlio ha avuto un infarto; Pratt cerca di risolvere i problemi con suo fratello. Abby ha paura che la malattia di suo figlio Joe sia più grave di quello che sembri.

Nel giro di 12 ore la ER verrà chiusa. Kovac è quindi sotto pressione e cerca di prendersi cura dei pazienti nelle ore finali. Pratt si preoccupa quando vede arrivare in ER il fratello ubriaco. Morris si confronta con Gates dopo che lui ha ignorato i suoi ordini e lo manda a casa.

Tutto lo staff del pronto soccorso deve partecipare, controvoglia, alla cena di reparto organizzata da Kovac, dove troveranno però saranno accolti da una sorpresa. Neela continua ad essere combattuta tra Gates e Ray e deve giungere ad una decisione definitiva, mentre Morris continua a provarci con Hope.

Il pronto soccorso finalmente riapre. Luca e Abby si godono i loro primi giorni da marito e moglie preparandosi per la luna di miele, mentre Morris e Hope continuano la loro particolare relazione. Un nuovo dottore, il dottor Moretti, si aggiunge allo staff del pronto soccorso, mentre Neela continua a cercare Ray. Inoltre Luca riceve una telefonata inaspettata.