Abby, Carter, Chen, Pratt, e Stan sono costretti a rimanere nel pronto soccorso per due settimane, mentre tutti gli altri pazienti vengono evacuati. Mentre è sul tetto a discutere con Luka, Romano viene colpito dall'elica dell'elicottero. Dopo due settimane il pronto soccorso riapre e Elizabeth torna dall'Inghilerra.

Due mesi dopo la chiusura arriva un nuovo gruppo di studenti di medicina, proprio quando i pazienti sono molti a causa della chiusura di un altro ospedale. Elizabeth torna al lavoro, mentre Romano continua la riabilitazione. Gallant è in rotazione nel reparto psichiatria, mentre Pratt riesce a riportare in vita un uomo dichiarato morto.

Susan cura una paziente allo stadio terminale della Huntington, mentre Abby riceve la visita del fratello Eric. Carter è invece alle prese con una prostituta che ha contratto una grave malattia sessualmente trasmissibile. Alla fine della giornata, Abby, Susan e Chen vanno a un concerto per scaricare la tensione.

Gallant vive una giornata difficile visto che nessuno sembra ascoltarlo. Susan e Abby scoprono la Weaver in bagno con un ago. Carter, pensando che già lo sapesse, rivela a Susan i problemi con l'alcool di Abby. Luka viene visto flirtare con la mamma di una paziente e successivamente uscire con lei da una stanza.

E' la notte di Halloween e per il pronto soccorso sono ore piuttosto impegnative; Carter e Abby sono gli unici due in costume. Elizabeth ha un nuovo studente di medicina da seguire, che ha deciso di intraprendere questa carriera dopo che gli è stato diagnosticato il Parkinson. Romano vive un momento di difficoltà e si apre con la Corday. Intanto i problemi di dipendenza dal sesso di Luka peggiorano.

Elizabeth si scontra con Paul a causa di un intervento su una giovane donna, mentre Abby è sconcertata dal comportamento di suo fratello Eric. Inoltre è indecisa sul da farsi quando un'altra infermiera viene da lei per lamentarsi del comportamento di Kovac. Intanto Pratt conforta Chen che è stata minacciata da un paziente.

Abby è preoccupata perché suo fratello risulta disperso. Carter e Chen curano una tata di origine cinese che sospettano sia stata messa incinta dal suo datore di lavoro. Kovac è nei guai non solo per la sua vita sessuale ma anche per quella professionale, mentre Gallant ingaggia un duello di conoscenze mediche con un altro borsista. Infine la Weaver riceve buone notizie.

Abby e sua madre vanno in cerca di Eric, il fratello disperso che temono possa avere problemi mentali. Intanto Carter è a Chicago è cerca in tutti i modi di sganciarsi da lavoro per raggiungere Abby. La Corday è invece occupata con un'intera famiglia che è stata investita da un camion mentre costruiva un pupazzo di neve.

Abby è stressata dai tentativi di sua madre di interferire con le cure di suo fratello. Nel frattempo Pratt cura una ragazza ferita in un incidente d'auto che però vuole mantenere un segreto. Luka riceve una sorprendente offerta da una donna anziana. Chen viene assalita dai ricordi quando un bambino viene abbandonato davanti all'ospedale.

Si torna indietro di 24 ore dopo che Luka è vittima di un incidente con Erin. Egli era infatti stato costretto ad andare a lavorare ancora con i postumi della sbornia della festa di Natale, durante la quale aveva confessato a Abby che gli mancava. Carter però aveva subito interrotto i due.

Kovac deve sostenere un interrogatorio sulla morte di un paziente, contando sul supporto di Abby e Susan. Intanto Pratt viene visto portare una pistola nel pronto soccorso e Carter si sente obbligato a difenderlo. La Weaver cerca di mantenere segreta la sua gravidanza, nonostante le complicazioni.

La Weaver si trova in difficoltà quando un importante personaggio politico viene ricoverato al pronto soccorso e gli viene diagnosticata una malattia che potrebbe avere ricadute sulla sua immagine. Kovac inganna un paziente per poterlo curare, ma andando oltre i confini dell'etica. Poi litiga con la Weaver su come curare un ragazzino.

Pratt viene coinvolto ancora una volta da Leon, mentre Carter decide che ha bisogno di una vacanza. Un fragile Romano riceve brutte notizie sulla sua guarigione. Intanto il rapporto tra Luka e la Weaver si incrina sempre di più. Infine Abby scopre per la prima volta quali sono le intenzioni per il futuro di Carter e Luka.

Dopo essersi presa cura di una prostituta ferita e averla segnalata ai servizi sociali, Chen fa i conti con il suo passato raccontando del suo bambino a Pratt. Romano è furioso quando scopre che Anspaugh ha deciso di impedirgli di prendere parte agli interventi. Intanto Susan va ad un appuntamento al buio.

Eric è ancora disperso, per cui Maggie torna in città. Carter inoltre dice a Abby che vuole sposarla. La Weaver dà un ultimatum a Luka che riguarda la sua posizione al pronto soccorso. Pratt intanto dichiara morto un paziente sull'ambulanza che poi Gallant riesce a tenere in vita.

Tre persone vengono uccise al Doc Magoo. La polizia è in cerca di sospetti e arresta Gallant e Pratt di ritorno dalla palestra. I due prendono l'arresto come un affronto personale e avranno modo di rifarsi quando i poliziotti arrivano al pronto soccorso per un incidente. Carter intanto accompagna Maggie a prendere l'autobus per Minneapolis.

Alderman Bright torna al pronto soccorso e Kerry si trova di nuovo in una posizione spiacevole. Le cose tra Abby e Carter si sono un po' raffreddate dopo che quest'ultimo aveva rinunciato a fare la proposta di matrimonio. Le condizioni di Romano costringono Anspaugh a rimpiazzarlo come capo dello staff.

Dopo essere stato rimpiazzato dalla Weaver, Romano prende il comando al pronto soccorso. Il suo carattere irascibile però non lo aiuta. Luka chiede a Kerry di essere assegnato al caso di un giovane ragazzo croato che necessita un trapianto. Pratt compra un regalo per Chen, mentre il marito di Susan si presenta a sorpresa.

Abby ha in cura un paziente psicotico quando finalmente suo fratello si fa vivo. Una vecchia conoscenza di Kovac arriva al pronto soccorso con un bambino che ha bisogno di un nuovo cuore. Intanto Pratt e Gallant ricevono gli esiti che aspettavano. Romano discute delle conseguenze per il suo braccio con la Corday.

Nonostante le brutte notizie ricevute Carter cerca di evitare che il membro di una gang in cura al pronto soccorso possa cercare vendetta. Più tardi, la riunione di famiglia Carter viene interrotta da Eric, il fratello di Abby. Nel frattempo Susan ha problemi nel porre fine alla sua storia con Chuck. Luka parte per il Congo dopo aver detto addio a Abby.

Il turno di Carter finisce proprio quando inizia il turno di notte per Pratt, che è al suo ultimo giorno in ospedale. Nello stesso giorno il Doc Magoo va in fuoco, mentre Luka chiama Carter in cerca di aiuto. Alla fine Pratt decide di restare al County Hospital, nei corridoi del quale Romano, dopo l'amputazione, si sente sempre più inutile.