A Chicago Padre Tomas Ortega sta servendo messa. Alla fine della sua funzione domenicale viene avvicinato da Angela Rance, una sua parrocchiana. La donna vive in città con suo marito Henry, e le due figlie Katherine e Casey. La prima, ex ballerina di danza classica, vive un brutto periodo a causa di un brutto incidente d'auto. La figlia minore vive una classica vita da adolescente, perennemente oscurata dalla sorella maggiore.

Il passato di Padre Marcus ci viene rivelato. Sin da bambino, cresciuto sotto le rigide regole della Chiesa Cattolica, è stato spinto a superare i proprio limiti, trovandosi faccia a faccia col demonio dalla tenera età di 12 anni. Padre Tomas, dopo la visita a casa Rance, vorrebbe praticare un esorcismo e salvare Casey, ma la Chiesa glielo impedisce, cercando di far concentrare il sacerdote sui suoi impegni e dicendogli che la ragazza ha solo bisogno di un aiuto psichiatrico. Il giovane prete trova Padre Marcus a casa sua. Qui l'esperto esorcista gli spiega i diversi stadi della possessione demoniaca. Intanto Angela, turbata dal comportamento della figlia, insiste con Tomas affinché salvi la figlia. Nella notte, Marcus si imbatte in strane presenze a Chicago, in cui riconosce il demone che, anni prima, uccise il piccolo Gabriel. La città viene anche sconvolta da una serie di efferati omicidi.

Un flashback ci mostra il momento dell'incidente che ha coinvolto Kat e ha ucciso la sua amica e compagna di danza. Nel presente, Henry chiede a Padre Tomas se, come Angela, crede davvero che Casey sia in preda a strani possessioni demoniache. "È complicato", risponde, ma farà tutto il possibile per salvare la ragazza. Le due sorelle si preparano per la serata di celebrazioni organizzata dalla compagnia di danza per ricordare la memoria di Julia. Da sempre in ombra rispetto alla sorella Kat, Casey si fa tentare dalle lusinghe del diavolo, dando spettacolo e mettendo in imbarazzo la sorella davanti alle sue amiche. Sentendosi strana, la ragazza scappa, e Henry le corre dietro. Sul tram verso casa, Casey viene importunata da alcuni ragazzi, che diventano subito molesti. Il diavolo in persona tenta la giovane che, con un bacio, permette all'entità di prendere possesso del suo corpo. Accecata dalla rabbia, Casey aggredisce uno dei molestatori, riducendolo in fin di vita davanti agli occhi degli altri passeggeri e di suo padre.

La giovane Casey continua a lottare contro il demone che vuole rubarle l’anima. Stremata e senza forze, cede alle lusinghe del diavolo e si consegna definitivamente a lui. Padre Marcus, ufficialmente scomunicato, seguendo le indicazioni di Padre Bennet incontra delle suore guidate da Madre Bernadette che praticano esorcismi e ritrova la fiducia in se stesso. Scopre intanto anche la verità sugli oscuri omicidi verificatisi in città, probabilmente collegati alla realizzazione di un rito demoniaco. Il prete è pronto a rischiare tutto per salvare la giovane Casey e si prepara così al suo primo scontro faccia a faccia con il male. Marcus e Tomas, portano Casey a casa Rance e lì, nella sua stanza, iniziano l'esorcismo che dovrebbe mettere finalmente fine alle sofferenze della ragazza.

Padre Marcus e Padre Tomas continuano l'esorcismo sperando di poter salvare la vita della giovane Casey. Mentre Angela ripensa al suo passato, suo marito Henry inizia a rivolgerle strane domande. Chiede alla moglie se ha mai creduto davvero in Dio e se, durante il loro matrimonio, è sempre stata sincera. Insospettita dalle urla provenienti dalla camera della sorella, Katherine chiama la polizia che subito arresta padre Marcus ed ordina ai coniugi Rance di portare immediatamente Casey in ospedale. La ragazza viene così trasferita in ambulanza, ancora prima di essere salvata. Ormai senza speranze, Angela si reca presso la sua parrocchia. Si confessa con Padre Tomas a cui rivela il suo passato. Il vero nome di Angela è in realtà Regan MacNeil. Durante la sua adolescenza, anche lei è stata vittima di episodi di possessione demoniaca, sconvolgendo sia la comunità di Georgetown sia l'opinione pubblica. A casa Rance arriva anche Chris MacNeil, la madre di Regan.

Un flashback ci mostra il passato di Angela, o meglio di Regan McNeil, la ragazza posseduta dal demonio che sconvolse la cittadina di Georgetown. Dopo la brutta esperienza vissuta, la madre di Regan, l'attrice Chris McNeil cercò di sfruttare l'accaduto scrivendo libri e partecipando a numerosi show in TV. Per sfuggire ad un futuro già scritto, Regan decise di scappare dalla madre, cambiando vita ed identità, diventando Angela Rance. Dopo quarant'anni però le due donne si ritrovano, costrette ancora a vivere lo stesso incubo. Nel mentre Padre Marcus è alla disperata ricerca di Casey. È importante trovarla prima che il demone riesca a completare l'assorbimento, una pratica che costerebbe la vita alla ragazza. In città, nell'attesa che il Pontefice in persona faccia la sua visita ufficiale, un gruppo denominato Monaci dell'Ascensione riunisce le figure più eminenti e devote alla Chiesa. Tutti però nascondo un terribile segreto. Sono loro i responsabili degli efferati delitti commessi in città allo scopo di rendere possibile il Vocare pulvere, il rito che, una volta portato a termine, renderà anche il capo della polizia un adepto del male.

Dopo aver finalmente ritrovato Casey, Padre Marcus è deciso più che mai a portare avanti l'esorcismo e liberare la ragazza. Chiede dunque aiuto a Madre Bernadette e porta Casey al convento, tenendo però all'oscuro dalla sua decisione la famiglia Rance. Padre Tomas non è d'accordo. Secondo lui, visto che Casey è in pericolo e potrebbe anche non sopravvivere, Angel, Hanry e Kat meritano di salutarla almeno per un'ultima volta. Intanto, mentre è sulle tracce dei responsabili che hanno completato il rito Vocare pulvere, padre Bennett si mette nei guai, rischiando anche la sua stessa vita. Assediati dai media, Angela e la sua famiglia devono affrontare il peso delle azioni compiute da Casey durante la possessione. La triste situazione, però, permetterà anche a Angela/Regan e sua madre Chris di recuperare il loro rapporto, ormai logorato da quanto accaduto a Georgetown.

Padre Tomas rivela alla famiglia Rance dove si trova Casey e sua madre Angela decide di recarsi presso il convento di Madre Bernadette e prendere parte all'esorcismo. Pazuzu, il demone che ha preso il controllo della ragazza, riconosce subito Regan e tenta di sedurla e minacciarla. In gioco c'è la vita della povera Casey e Angela non riesce a sopportare l'idea che sua figlia sia vicina alla morte. Durante un intenso Atto di Dolore che coinvolge tutti i presenti, però, accade l'inaspettato e la ragazza viene salvata. L'incubo sembra definitivamente concluso. In piedi, però, c'è ancora il complotto organizzato dai traditori della Chiesa per uccidere Papa Sebastian. Padre Bennett commette l'errore di rivelare quanto scoperto alla persona sbagliata, finendo con l'essere rapito e picchiato. In casa Rance sembra così tornata la tranquillità. Fino a quando Angela, comportandosi in maniera piuttosto strana, uccide sua madre. La donna, in realtà, è stata nuovamente posseduta e Pazuzu è riuscito a riottenere quanto bramava da tempo.

Tomas ha la possibilità di cambiare vita, mentre Marcus fa una scoperta scioccante e una nuova minaccia alla famiglia Rance emerge.