La trama di American God immagina una guerra tra le divinità vecchie e nuove: gli dei tradizionali delle radici bibliche e mitologiche di tutto il mondo stanno perdendo credenti in favore di un pantheon di divinità che riflettono l'amore moderno per il denaro, la tecnologia, i media, le celebrità e la droga. Il protagonista, Shadow Moon, è un ex carcerato che diventa la guardia del corpo di Mr. Wednesday, truffatore dietro le cui fattezze si cela una delle divinità più antiche, in missione attraverso il paese per radunare le forze in vista della battaglia contro i nuovi dei.