Brian e Stewie sono protagonisti di un nuovo viaggio, questa volta alla scoperta di universi paralleli grazie ad uno speciale telecomando. Tra i mondi alternativi visitati, finiranno in uno scenario post-apocalittico, in un universo in cui i cani hanno il posto degli umani e viceversa e in un mondo che ricorda lo show "Chicken Robot".

Dopo aver notato un nodulo sul seno, Lois decide di andare dal medico per fare ulteriori esami. Fortunatamente, gli esiti dei test sono negativi, ma il dottore decide comunque di approfondire la storia medica della famiglia di Lois, scoprendo che in realtà lei è ebrea. Peter è eccitato per la novità, ma dopo aver ricevuto la visita del fantasma di suo padre, cambia idea.

I Griffin fanno conoscenza con due nuovi particolari vicini che si trasferiscono nella ex casa di Cleveland e che hanno anche qualche segreto. Successivamente, Peter, Joe e Quagmire trovano lo spunto per creare un gruppo comico di improvvisazione.

Quando Brian comincia ad uscire con una donna più anziana, la famiglia Griffin si prende gioco di lui. Inoltre, quando la sua nuova fiamma si frattura un'anca, Brian è costretto ad essere il suo fattorino/infermiere personale.

Stewie è felicissimo di sapere che Miley Cyrus arriva in città per il suo tour ed è disposto a tutto pur di conoscerla. Con Brian, però, scopre un terribile segreto sulla giovane star. Intanto, Chris cerca di convincere i suoi genitori che la Scimmia Cattiva che c'è nel suo armadio esiste veramente.

Quagmire scopre di avere una figlia e si ritrova costretto ad accudirla e fare il padre a tempo pieno. Nel frattempo, Stewie riesce a produrre un clone di sé stesso che possa fargli da assistente personale durante la giornata.

Peter e i suoi amici cercano qualcuno che rimpiazzi Cleveland e cominciano a fare una serie di colloqui. Messo al corrente della situazione, Brian si propone come quarto amico, ma così facendo scopre che Quagmire in realtà non lo può sopportare e cerca di capire perché.

Dopo che Brian uccide accidentalmente un altro cane e a nessuno sembra interessare più di tanto, egli decide di spendersi per cercare di convincere tutti che la vita di un animale vale come la vita di un umano. Intanto, Lois assume una domestica sudamericana per aiutarla nelle pulizie di casa.

Peter decide di organizzare un party di addio al celibato per il padre di Lois, che non ne aveva fatto uno quando si era sposato. Dopo la serata, però, il signor Pewterschmidt entra in coma, un coma dal quale neppure Dottor House riesce a farlo risvegliare.

Peter, dopo aver sbattuto la testa, perde completamente la memoria: non si ricorda più nulla del suo passato, né della sua famiglia. Lois cerca di prendersi cura di lui, facendo di tutto per fargli tornare la memoria. Peter, però, inizia ad interessarsi ad altre donne.

Brian viene assunto da una rivista per adolescenti come giornalista. Uno dei suoi primi incarichi è quello di raccontare la vita di una normale teenager e per farlo decide di seguire Meg, scoprendo che la ragazza si è innamorata di un giovane che sconta la sua pena in carcere e che si chiama Luke.

Quando Chris e Stewie scompaiono per qualche giorno, Lois è preoccupatissima fino a che una medium non le assicura che i suoi due figli stanno bene. Tuttavia, anche quando i due ragazzi tornano a casa, l'ossessione di Lois e Peter per i medium continua.

Stewie si traveste per riuscire a realizzare il suo sogno di entrare a far parte del cast della versione americana della Gaia Fattoria. Nel frattempo, Peter riesce a far sentire a disagio Lois per via della sua età.

Dopo aver avuto successo nel vendere la foto di una celebrità, Peter decide che vuole diventare un paparazzo a tempo pieno. Questo lo rende incredibilmente attraente agli occhi del suo vecchio capo, Angela. Nel frattempo, Stewie fa il suo debutto a teatro, nella recita della scuola.

Lois legge la sceneggiatura della puntata pilota di uno show televisivo scritta da Brian e se ne innamora al punto da insistere affinché il cane incontri i responsabili del network televisivo di Quahog. Nel frattempo, Meg e Chris fanno male a Stewie e cercano poi di rimediare.

Il notiziario locale annuncia che la Terra verrà distrutta in 24 ore perché risucchiata da un buco nero, così ciascuno cerca di vivere al meglio la sua ultima giornata di vita. A Quahog, per l'occasione, arriveranno anche Stan e Francine.

Brian e Stewie rimangono intrappolati nel caveau di una banca e dovranno convivere e sopportarsi a vicenda come non hanno mai fatto prima d'oggi, in attesa che la banca riapra o che qualcuno li venga a trovare.

Quagmire riceve la visita di suo padre, verso il quale nutre una profonda stima e affetto. Tuttavia, dovrà fare un grande sforzo per accettare le sue scelte di vita. Ci riuscirà, ma solo fino a che queste scelte non cominciano a coinvolgere anche il suo amico Brian.

La ricerca di Peter, Joe e Quagmire della fonte di tutti le peggiori barzellette sconce li porta ad arrivare in Virginia, dove i tre incontrano il loro vecchio amico Cleveland e hanno la possibilità di conoscere la sua nuova famiglia.