Molti cittadini di Quahog ricevono una lettera anonima con un invito a trascorrere un week-end in una misteriosa villa. Le cose si complicano quando un ospite rimane ucciso e così gli altri, ad uno ad uno. I superstiti dovranno ingegnarsi per scoprire chi è l'assassino prima che sia troppo tardi. Episodio tratto dal libro di Agatha Christie "Dieci Piccoli Indiani" e dal gioco da tavola "Cluedo".

Quando Brian scopre che il politico e commentatore radiofonico Rush Limbaugh verrà a Quahog per firmare copie del suo nuovo libro, decide di presentarsi e dirgli in faccia ciò che pensa delle sue idee politiche conservatrici. Gli eventi che seguiranno porteranno però ad un cambiamento nelle idee dello stesso Brian.

Peter scopre che il padre di Lois ha un'amante. I suoi amici gli consigliano di ricattarlo e nei primi tempi Peter fa proprio questo, ma ben presto la tentazione è tale da rivelare il tutto. La madre di Lois non la prende bene e chiede il divorzio.

Peter e Joe si uniscono per escogitare una serie di scherzi di cattivo gusto da fare a Quagmire per Halloween. Meg e Chris intanto si preparano per la festa di Halloween della scuola con grandi aspettative.

Glenn regala a Peter un biglietto per vedere una gara di pugilato tra donne. All'incontro Lois scopre di avere un'indole combattiva e Peter decide di iscriverla al campionato di pugilato tra donne, con ottimi risultati.

Scoraggiato dai risultati deludenti, Brian decide di concludere la carriera di scrittore. Le cose cambiano quando Stewie diventa il suo manager, portando uno dei suoi libri in cima alle classifiche di vendita.

Stewie scopre che Babbo Natale arriverà in un centro commerciale e implora Brian di portarlo in modo da chiedergli di persona il regalo che vuole per Natale. Le cose si faranno complicate quando i due cercheranno il vero Babbo Natale nel Polo Nord.

Peter si ritrova ad aver bisogno di un nuovo rene dopo che la sua dipendenza da bibite energetiche lo porta ad avere un'insufficienza renale. Nel frattempo, Chris viene scelto per presentare il Presidente USA Barack Obama in un evento nella sua scuola.

Lois incontra per caso Joyce Kinney, la nuova presentatrice del telegiornale locale, e presto diventa sua amica. Le cose però si complicano quando la donna racconta in tv un segreto piccante di Lois, scatenando la violenta reazione di quest'ultima.

Peter e Brian vengono processati per disturbo della quiete pubblica e condannati a partecipare agli incontri per alcolisti anonimi. Presto si accorgono che gli incontri non servono a nulla, e per questo cercano di cambiarli, ovviamente portando dell'alcool.

La famiglia decide di far trovare un hobby a Chris, ma i tentativi di Peter non sembrano avere successo. Chris trova il suo passatempo preferito quasi per caso, entrando in un negozio di pupazzi e marionette gestito da un simpatico vecchietto.

Meg va a fare la baby-sitter in casa Swanson per qualche giorno e si innamora di Joe, cercando in tutti i modi di venire ricambiata. Nel frattempo Stewie cerca di riacquistare la sua indole cattiva con un'apposita macchina, che però crea un suo doppio veramente malvagio.

Meg e Chris sono vittime di un incidente con la nuova moto del padre e i genitori, terribilmente scossi, decidono di dare una lezione di maturità ai due figli: per una settimana figli e genitori si scambieranno di posto.

Brian si innamora di una ragazza che però sembra non corrispondere i suoi sentimenti. Decide allora di iscriversi alla scuola di innamoramento di Quagmire, che però si rivela essere tutt'altro che utile ed efficace.

La sorella di Lois divorzia dal marito e, depressa dall'accaduto, si trasferisce a casa Griffin per riprendersi. Qualche tempo dopo incontra per caso il sindaco West e tra i due nasce un'attrazione reciproca.

Stewie inizia ad usare la sua macchina del tempo per fare degli scherzi a Brian. Le cose però gli sfuggono presto di mano, soprattutto quando il suo acerrimo nemico Bertram utilizza l'apparecchio per uccidere Leonardo da Vinci.

Lois va in vacanza a Parigi con la vicina di casa Bonnie, lasciando a Peter il compito di badare alla casa e alla famiglia. Peter però, preoccupato per una possibile epidemia di virus, decide di non far andare i figli a scuola e fare lezione a casa.