Fra i più importanti attori e registi italiani è considerato uno dei padri fondatori del Neorealismo e uno dei maggiori esponenti della commedia all'italiana. A 15 anni comincia ad esibirsi come attore dilettante, nel 1917 ottiene un piccolo ruolo nel film muto Il processo Clemenceau (1917) di Giancarlo Saccon. Finiti gli studi di ragioneria comincia a dedicarsi al teatro, dove raggiunge il livello di primo attore nel 1930. Nel 1933 fonda la sua compagnia. Si calcola che tra il 1923 e il 1949 abbia preso parte a più di 120 rappresentazioni. Dal 1932 fu un attore molto richiesto nelle commedie dirette da Mario Camerini, come Gli uomini, che mascalzoni... (1932), dove canta Parlami d'amore Mariù, Darò un milione (1935), dove incontra Cesare Zavattini, Il signor Max (1937) e I grandi magazzini (1939). Al fianco di Gina Lollobrigida recitò in Altri tempi (1952), in Pane, amore e fantasia (1953), a cui seguiranno altri tre film. Ha partecipato al remake di Addio alle armi di Charles Vidor (1957), fu diretto da Roberto Rossellini in Il generale Della Rovere (1959), lo ricordiamo insieme a Totò in I due marescialli (1961), e ad Alberto Sordi, in Mamma mia, che impressione!, Il conte Max, Il moralista, Il vigile e Un italiano in America (1967). Nel 1939 debutta dietro la macchina da presa in Rose scarlatte, seguono Maddalena... zero in condotta (1940), Teresa Venerdì (1941) e I bambini ci guardano (1944) realizza il suo primo film con Zavatini, con il quale poi collabora a Sciuscià (1946) e Ladri di biciclette (1948) con i quale vinse il Premio onorario, per il miglior film straniero e il Nastro d'Argento. Vince a Cannes la Palma d'Oro con Miracolo a Milano (1951), e ancora Umberto D. (1952), L'oro di Napoli (1954), Il tetto (1955), La ciociara (1960), Ieri, oggi, domani (1963) con il quale vinse un altro Oscar, Matrimonio all'italiana (1964), Il giardino dei Finzi Contini (1970), con cui vinse il quarto Oscar e l'Orso d'Oro a Berlino, e Una breve vacanza (1973). Ha avuto tre figli Emy dalla prima moglie e l'attore Christian De Sica e Manuel, compositore musicale, avuti dall'attrice spagnola Maria Mercader . Nota la sua passione per il gioco d'azzardo.

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