House e Cuddy, dopo aver rivelato di provare dei sentimenti l'un per l'altro, cercano di capire come fare a far funzionare una vera e propria relazione. Nel frattempo, la mancanza di un neurochirurgo al Princeton Plainsboro mette a rischio l'accreditamento dell'ospedale.

Una famiglia è alle prese con una figlia malata e un figlio che sta morendo. Il team di House ha poco tempo a disposizione per riuscire a diagnosticare la malattia della figlia. Intanto House cerca di capire come gestire una relazione sul posto di lavoro.

Quando Alice, l'autrice di un popolare libro per bambini, viene ricoverata al Princeton Plainsboro il team di House deve fare i conti con le sue condizioni mediche, ma anche con il suo fragile stato psicologico. Nel frattempo, House decide di fare un'uscita a quattro con la Cuddy, Wilson e la sua ragazza.

Una paziente di nome Margaret McPherson viene ricoverata al Princeton Plainsboro perché soffre di una forte forma di vomito incontrollabile. Mentre i medici cercano di scoprire di più sul passato della paziente, scoprono anche che ha mentito a proposito della sua identità.

Un bambino appena nato soffre di inspiegabili problemi respiratori. Il team di House decide allora di indagare più da vicino sulla salute della madre, per capire se possa avere a che fare con i problemi del figlio. Nel frattempo, su input della Cuddy, House costringe Foreman e Taub a cercare un nuovo medico donna per il team.

E' tempo di elezioni nel New Jersey e un manager della campagna elettorale di un Senatore viene ricoverato con seri problemi al fegato. Intanto la Cuddy insiste affinché House inserisca un nuovo membro femminile all'interno del suo team e alla fine decide di assumere una brillante studentessa di medicina del terzo anno, approfittando della sua assenza.

I resti di un virus vecchio di 200 anni che viene ritrovato su una nave naufragata rischia di mettere in pericolo la vita di una ragazza, che viene prontamente ricoverata al Princenton Plainsboro. Il team di House viene però presto escluso dal caso dal Dottor Broda che viene incaricato di supervisionare il caso e decide di mettere l'ospedale in quarantena.

Un paziente viene ricoverato al Princeton Plainsboro dopo aver accusato un malore durante la messa in scena di una crocifissione. Nel frattempo, House e tutto il suo team sono invitati a un matrimonio, durante il quale le relazioni tra le coppie di medici subiranno cambiamenti inattesi.

Arlene, la madre di Cuddy, fa visita alla figlia per il suo compleanno e costringe House a cenare insieme a loro e Wilson. Taub si accorge che non riesce a sopportare l'amicizia della moglie Rachel per un uomo conosciuto su internet e prende una decisione difficile per entrambi.

Un sergente e un suo soldato in addestramento presentano gli stessi sintomi, House e il suo team scopriranno che non sono la sola cosa che hanno in comune. Chase è vittima di una sua ex conquista che usa la sua carta di credito e pubblica foto compromettenti sul suo account facebook. House cerca di far passare il test di ammissione per l'asilo a Rachel.

Arlene, madre di Cuddy, viene ricoverata al Princeton Plansboro ma rifiuta le cure di House per i suoi metodi poco convenzionali, decisione che lo porterà ad agire per vie illegali. Taub accetta il lavoro part time come consulente medico per il suo ormai ex cognato avvocato, il fratello di Rachel.

House cerca di spingere Wilson a buttarsi di nuovo sul mercato dopo la rottura con Sam e a trovare una nuova compagna, sospettando però che ci sia già qualcuno nella sua vita. Una paziente, Nadia, viene ricoverata con una paralisi alle gambe e una memoria infallibile, che si scoprirà essere un sintomo della malattia che la rende incapace di gestire qualsiasi tipo di rapporto.

House si finge un altro dottore per partecipare al Career Day nella scuola in cui Cuddy vorrebbe iscrivere la figlia e cercare di assicurarle un posto. Una volta scoperto, in attesa di parlare con la preside, due ragazzini gli apriranno gli occhi su come comportarsi con Cuddy e affrontare e risolvere i loro problemi.

Un paziente con una doppia vita lavorativa all'oscuro dalla moglie, Bert, viene ricoverato per una forte reazione allergica. Il caso farà riflettere House sul suo rapporto con Cuddy e su come la felicità che lei gli procura lo influenzi sul lavoro e lo renda un dottore peggiore. Intanto Foreman e Taub affrontano problemi di convivenza.

House fa fatica ad accettare che Cuddy possa rischiare la vita e non riesce a darle il supporto di cui ha bisogno. Nel frattempo Cuddy, convinta della buona fede di House, fa una serie di sogni che le faranno capire che cosa gli ha dato la forza di starle vicino.

Dopo la rottura con Cuddy, House si "rinchiude" in una stanza d'albergo dando sfogo ai suoi vizi, ma niente riesce ad interessarlo e coinvolgerlo, nemmeno risolvere il caso di Lane, il paziente in cura. Wilson cerca invano di farlo ragionare e Cuddy è convinta di essere il suo problema e quindi di non poterlo aiutare.

House, sfruttando il senso di colpa di Cuddy e scatenando le preoccupazioni di Wilson, vede soddisfatte tutte le sue più assurde richieste, distribuendo nel mentre inviti per il suo matrimonio con Dominika, una ragazza in cerca di permesso di soggiorno. Nel frattempo, Masters prende a cuore il caso di Danny, un barbone che nasconde un segreto terrificante.

House sa che Thirteen si trova in prigione e nel giorno del suo rilascio si fa trovare all'uscita, pronto a scoprire il perché della sua detenzione e a scavare nel suo passato. Nel mentre il team a a che fare con una coppia che abita in condizioni impensabili e Taub si riconcilia di nuovo con la moglie, anche se in modo "non convenzionale".

Nel suo ultimo giorno come studentessa di medicina, House propone a Masters un tirocinio nel suo reparto per trattenerla nel team. La giovane dottoressa si troverà poi davanti ad un bivio, se salvare la vita di una paziente o seguire le regole e lasciarla morire: la decisione che prenderà l'aiuterà a capire cosa farne del suo futuro.

Arlene, la madre di Cuddy, minaccia di fare causa all'ospedale e quindi revocare la licenza di medico sia alla figlia che ad House, dopo averla curata contro il suo volere. Dopo un'ingente richiesta di risarcimento e la minaccia di escludere la figlia dal testamento, House capisce il vero motivo che spinge Arlene e la sua presunta battaglia legale.

House scommette con Wilson su una gara di pugilato e quando uno dei due pugili perde per un colpo sfiorato, House comincia ad indagare sul perché. Nel mentre, Wilson e Cuddy sospettano che possa esser passato ad altre droghe e chiedono al suo team di indagare.

Mentre Thirteen - insieme a Chase - si ritrova ad aiutare una sua ex compagna di carcere che è stata pugnalata e non vuole andare all'ospedale, House viene a sapere che il medicinale che assumeva per la gamba e sperimentato sui topi ha causato loro tumori e morte. Terrorizzato, si affiderà ad un estremo rimedio per cercare di risolvere il problema senza dirlo a nessuno.